Aggiornamenti 2020-21

A partire da dicembre 2020

 

Con il progredire della pandemia, la distribuzione dei temi in tutte le pubblicazioni, sia quelle che sono state giudicate da revisori, sia quelle in forma di preprint non giudicate, è cambiata: il tema della comunicazione occupa sempre il peso maggiore, ma quello dei vaccini, come era da attendersi, è predominante. 

Per questo, a dicembre 2020, abbiamo scelto di creare una nuova pagina dedicata solo ad alcuni temi, che oggi ci paiono quelli su cui focalizzare maggiormente l'attenzione: Vaccini; Terapia; Comunicazione e Incidenza di fattori genetici

La pagina, anche questa volta, è a cura dei Soci Amalia Bosia e Alberto Piazza.

 

PER AGGIORNAMENTI QUOTIDIANI SUI NUMERI DELLA DIFFUSIONE e mappe interattive consulta il sito dell'Osservatorio Covid-19 del CESPI e i siti che trovi elencati a questa pagina

VACCINI

I risultati di questo studio sono stati la causa di molte esitazioni nell’affrontare la vaccinazione contro il COVID-19 mediante il vaccino ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca) a causa di reazioni avverse che, sebbene molto rare, hanno creato indecisioni non solo personali ma anche politiche. I primi casi di reazione avverse sono emersi alla fine di febbraio 2021, quando i medici di vari paesi europei hanno notato un’alta incidenza di trombosi in persone che recentemente avevano ricevuto il vaccino Vaxzevria (AstraZeneca). I dati dell’Agenzia Europea di controllo dei farmaci (European Medicines Agency, Ema) del 22 marzo suggerivano che i casi di trombosi in persone di meno di sessant’anni che avevano ricevuto il vaccino dell’AstraZeneca erano di uno su centomila: un numero più alto di quanto ci si attenderebbe normalmente. Questo studio ha contribuito a far emergere una osservazione importante. Molti tra i pazienti affetti da trombosi che si sospettava essere legata al vaccino, avevano livelli insolitamente bassi di piastrine, cioè frammenti di cellule speciali che si muovono nel sangue. Il loro compito è permettere al sangue di coagularsi, “precipitandosi” sul luogo di un taglio o di altre emorragie. Bassi livelli di piastrine, quindi, determinano solitamente delle emorragie incontrollate, non delle trombosi.

Con queste nuove informazioni a disposizione, le autorità mediche britanniche hanno cercato dati sulle persone vaccinate che presentavano la combinazione inusuale di trombosi e bassi livelli di piastrine. Questa combinazione di trombosi e basso numero di piastrine è conosciuta dagli ematologi che la sanno diagnosticare e curare. Somiglia a una malattia osservata in varie persone, cui viene somministrata l’eparina, un farmaco anticoagulante molto usato. Per motivi ignoti, alcune persone sviluppano una reazione immunitaria all’eparina, che produce trombosi così gravi da esaurire le loro risorse di piastrine. La stessa reazione sembra essere provocata dal vaccino. Questo studio ha coinvolto 11 pazienti in Germania e Austria in cui sono stati osservate uno o più trombosi che, insorte da 5 a 16 giorni dopo la vaccinazione, hanno causato 6 decessi.

Gli Autori hanno avuto la possibilità di aumentare il numero di casi da 11 a 28 e la loro conclusione è che la vaccinazione con ChAdOx1 nCov-19 può causare una  trombocitopenia di natura immunologica, per fortuna assai rara, mediata da anticorpi contro il fattore 4 delle piastrine (PF4) che clinicamente provoca una trombocitopenia molto simile a quella autoimmune indotta dall’eparina.

Si riporta la raccomandazione della Commissione tecnico scientifica (CTS) dell' Associazione Italiana del Farmaco (Aifa) nel parere che è allegato alla nuova circolare del ministero della Salute "Vaccinazione anti Sars-CoV2/Covid-19. Estensione dell'intervallo tra le due dosi dei vaccini a mRNA" firmata dal direttore generale della Prevenzione del ministero della Salute, Gianni Rezza, in data 9 aprile 2021 e trasmessa ad enti, associazioni e Regioni. Tale parere recita: "Valutata la richiesta pervenuta dal Commissario straordinario per l'emergenza Covid-19 in merito alla possibilità di estendere l'intervallo temporale tra la prima e la seconda somministrazione dei vaccini a mRNA  la CTS ribadisce che l'intervallo ottimale tra le dosi è, rispettivamente, di 21 giorni per il vaccino Comirnaty (Pfizer) e di 28 giorni per il vaccino Covid-19 Moderna. Qualora tuttavia si rendesse necessario dilazionare di alcuni giorni la seconda dose, la Commissione precisa che, in accordo con quanto già dichiarato dall'Organizzazione mondiale della sanità, non è possibile superare in ogni caso l'intervallo di 42 giorni per entrambi i vaccini a mRNA. Si ribadisce che per ottenere una protezione ottimale è necessario completare il ciclo di vaccinazione con la seconda dose”.

In linea con le indicazioni del Comitato tecnico scientifico si aggiungono anche le raccomandazioni della Società italiana di igiene, medicina preventiva e sanità pubblica (Siti). "Ogni dose disponibile di vaccino - è la prima raccomandazione - deve essere primariamente impegnata nella coorte 60-79 anni e deve esserci l'impegno delle aziende sanitarie in un sollecito attivo per i soggetti sopra gli 80 anni che non hanno ancora aderito alla campagna vaccinale. Nel frattempo, dobbiamo continuare e accelerare la vaccinazione delle coorti dei soggetti iper-fragili". "Secondo punto, al fine di chiudere la coorte 60-79 anni il più rapidamente possibile la seconda dose di Pfizer e Moderna dev'essere immediatamente posticipata a 42 giorni. Ciò ci consente di coprire migliaia di anziani con 20 giorni di anticipo, con riduzione dei ricoveri e anche una riduzione (minore) di mortalità".

Infine, la Siti raccomanda di "procedere con le vaccinazioni a domicilio dei soggetti che per ragioni sanitarie non possono essere trasportati nei siti vaccinali. Ancora troppe persone vulnerabili, in particolare anziane con patologie invalidanti o in fase terminale, affette da gravi disabilità o in condizioni di non autosufficienza, sono in attesa di vaccinazione. Le Cure primarie in collaborazione con i Dipartimenti di prevenzione delle aziende sanitarie - conclude - possono e devono organizzarsi ovunque con protocolli efficaci per raggiungere il più rapidamente possibile a domicilio tutti coloro che devono essere vaccinati".

Riassumendo: L'intervallo "ottimale tra le dosi è, rispettivamente, di 21 giorni per il vaccino Comirnaty di Pfizer-BionTech e di 28 giorni per il vaccino Covid-19 Moderna. Qualora tuttavia si rendesse necessario dilazionare di alcuni giorni la seconda dose, non è possibile superare in ogni caso l'intervallo di 42 giorni per entrambi i vaccini a mRNA. Si ribadisce che per ottenere una protezione ottimale è necessario completare il ciclo di vaccinazione con la seconda dose"

Tra gli argomenti che Nature (1) porta a sostegno del titolo: "È tempo di prendere in considerazione la sospensione dei brevetti per i vaccini Covid” sono: 
- il mondo ha bisogno di 11 miliardi di dosi per immunizzare il 70% della popolazione, dispone di 8.6 miliardi, e le nazioni più povere (80% della popolazione totale) hanno accesso a meno di un terzo dei vaccini disponibili;   
- 100 paesi (India e Sud
Africa in testa) chiedono la sospensione temporanea della “COVID-19-related” proprietà intellettuale (IP) e la condivisione di conoscenze e mezzi in grado di permettere produzione autonoma di vaccini; 
- l'
industria farmaceutica (che ha ottenuto miliardi di dollari da fondi pubblici)  e “..richer nations and some researchers..” rispondono che la carenza di strutture e di personale preparato renderebbe difficile il risultato. L’editoriale commenta che l’uso dei brevetti non è mai stato previsto  in tempi di emergenze  globali  (guerre e pandemie), e osserva che una pandemia non è una competizione tra compagnie, ma una gara tra l’umanità e un virus. Ritiene inoltre importante che la attuale amministrazione USA consideri i vantaggi di una temporanea sospensione della proprietà intellettuale”. L’editoriale di N Engl J Med (2) ripete molte delle osservazioni di Nature (1), descrive le tappe, le difficoltà e gli errori del processo di produzione dei vaccini, e riconosce che un precoce atteggiamento competitivo degli Stati Uniti, che definisce “vaccine nationalism”, perpetua la lunga storia di nazioni ricche che si assicurano, a spese di quelle povere, vaccini e farmaci, considerati  risorse di mercato invece che beni pubblici. L’articolo ricorda il programma Covid-19 Vaccines Global Access (COVAX, USA e nazioni del G7) per paesi in difficoltà economiche, insufficiente  a raggiungere l’immunità di gregge  con la vaccinazione del 20% della popolazione entro la fine del 2021. È citato inoltre il “President’s Emergency Plan for Vaccine Access and Relief”  (PEPVAR), mediante il quale gli Stati Uniti hanno l’inattesa e urgente opportunità di garantire che i vaccini contro Covid-19 siano disponibili per tutti. “Vaccinare il mondo non è solo un obbligo morale di proteggere i nostri vicini, serve a noi per proteggere la nostra sicurezza, la nostra salute e la nostra economia.”

Si riporta la sintesi del Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) dei Centri USA per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (CDC):

a) Che cosa si conosce? È stato dimostrato che i vaccini COVID-19 che utilizzano l’RNA messaggero (mRNA) risultano efficaci nel prevenire l’infezione sintomatica da SARS-CoV-2 nelle sperimentazioni cliniche randomizzate e controllate di fase III.

b) Che cosa aggiunge di nuovo questo Report? Coorti prospettiche di 3.950 individui che appartengono al personale sanitario, ai volontari e ad altro personale in prima linea e necessari per il trattamento dell’infezione sono stati sottoposti a test settimanali per la positività da SARS-CoV-2 per 13 settimane consecutive. In tali condizioni a contatto con il mondo reale e non con quello isolato di un laboratorio, l’efficacia di immunizzazione completa (più di 14 giorni dopo la seconda dose) del vaccino mRNA (Pfizer-BioNTech’s BNT162b2 e Moderna’s mRNA-1273e) contro le infezioni da SARS-CoV-2 indipendentemente dai sintomi è stata del 90%; l’efficacia del vaccino nei confronti di una immunizzazione parziale (più di 14 giorni dopo la prima dose ma prima della seconda) è stata dell’80%. Si noti infine che dei 3.950 individui analizzati, 989 (il 25%) non sono stati vaccinati. 

c) Quali sono le implicazioni per la salute pubblica territoriale? I vaccini mRNA COVID-19 autorizzati sono efficaci per prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 nelle condizioni del mondo reale. La vaccinazione COVID-19 è raccomandata per tutte le persone idonee.

Fin dall’inizio della pandemia da Covid, il problema della potenziale re-infezione è stato costantemente presente. L’eterogeneità della risposta immune a SARS-CoV-2 è notevole: si va da elevati titoli di anticorpi neutralizzanti a livelli così bassi di immunità che non garantiscono alcuna protezione. La risposta anticorpale dura circa sei mesi, anche se una percentuale non irrilevante sieroreverte alla negatività. I due ricercatori (Dipartimento di Malattie infettive e Dipartimento di Immunologia, Imperial College, Londra) discutono l’argomento, anche alla luce dei pochi dati della letteratura. A giudizio dei due Autori, il calcolo del rischio di re-infezione è stato finora difficile per due ragioni: 1) durante il periodo iniziale della pandemia, molti pazienti, non avendo accesso a ospedale o a tests diagnostici (PCR o anticorpi), non sono stati inclusi nelle raccolte di dati; 2) le evidenze formali di re-infezione, richieste dalle riviste per la pubblicazione, non sono state fornite. 
I due Autori descrivono i contenuti di una rilevante pubblicazione di C. H. Hansen et al, comparsa in Lancet 2021 (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00575-4), frutto di una ricerca condotta su 4 milioni di individui sottoposti a PCR-test. Dalla ricerca si ricava che la precedente infezione da SARS-CoV-2 conferisce , contro la re-infezione, protezione dell’80.5%, che scende al 47.1% in pazienti di età superiore a 65 anni, dati apparentemente non così rassicuranti. Gli Autori concludono che la qualità, quantità e durata dell’immunità evocata dall’infezione naturale è molto povera rispetto a quella prodotta dai vaccini, e concludono commentando la probabile necessità di un loro “aggiornamento” dopo la comparsa delle numerose varianti di SARS-CoV-2.

In un video che sta circolando in rete, medici, farmacisti e psicologi che operano in Alto Adige pongono delle domande inquietanti e fanno diverse considerazioni per mettere in dubbio la necessità e l’efficacia dei nuovi vaccini anti COVID-19 e per prospettarne i pericoli. Riteniamo non solo di un certo interesse, ma anche un indice del rispetto nei confronti di chi manifesta idee e argomenti che non condividiamo, riportare qui sotto il video (8 min) con l’intento di superare in modo trasparente l’inquietudine che può causare.

 

Al fine di contrapporre argomenti che riteniamo convincenti, abbiamo chiesto
al Prof. Guido Forni di esporre quale è stata la sua reazione alla diffusione di tale video. Lo ringraziamo non solo per la cortesia e la sollecitudine con la quale si è sottoposto a tale compito, ma anche perché il testo risultante riportato nel contributo che segue è inedito e scritto per la nostra pagina COVID-19 

 

  • G. Forni, Accademia Nazionale dei Lincei. ANTI-VAX: PERCHÉ?  Contributo originale per l'Accademia delle Scienze (16.03.2021)

​Il video sopra riportato ha anche suscitato un articolo-intervista dove il giornalista Mauro Fattor analizza le origini di questo atteggiamento “Anti-Vax”, particolarmente radicato in Alto Adige 1La contestazione dei vaccini, comunque non rara nel mondo occidentale, ha origini molto antiche 2. Nelle contestazioni del passato e in quelle più recenti, tre motivi appaiono essere particolarmente ricorrenti 2, 3. Il primo è che i vaccini non sono una cura, non sono un farmaco, non sono un siero e neanche un antidoto, come erroneamente ancora adesso indicano spesso i giornali ed i media. I vaccini possono essere visti piuttosto come un programma di ginnastica, un programma di addestramento specifico del sistema immunitario, programma che lo rende in grado di contrastare con formidabile efficacia l’eventuale invasione da parte di quel particolare microbo. A differenze dei farmaci, quindi, non sono i vaccini che ci difendono, ma è il nostro sistema immunitario che, grazie al vaccino, ha imparato a contrastare quel microbo invasore 3. I vaccini sono un qualcosa che spesso, ancor oggi, non è ben compreso, ma che comunque è privo dall'effetto emotivamente positivo connesso alla capacità curativa di un farmaco: non contribuiscono a guarire da una malattia e non leniscono un dolore. Fanno parte delle misure per prevenire un evento ipotetico, un evento che potrebbe accadere ma che potrebbe anche non verificarsi. L’efficacia di una vaccinazione difficilmente potrà venire chiaramente apprezzata dalla persona che viene vaccinata. Saranno i dati epidemiologici e statistici che ne metteranno in evidenza l’efficacia. Efficacia che spesso risulta straordinaria. 
Comprensione suscita il secondo motivo che spinge a rifiutare e a lottare contro i vaccini: l’esperienza di un “evento avverso” associato alla vaccinazione. I danni causati dai vaccini sono estremamente rari ma, ovviamente, sono eventi che hanno luogo e che, quando avvengono, appaiono inaccettabili: una persona, un bambino che stava bene -o che si credeva stesse bene- che acquisisce un danno grave o che muore in concomitanza ad una vaccinazione. Non raramente viene attribuito alla vaccinazione un danno senza che sia stato evidenziato il nesso di causa-effetto con il vaccino 2. Tuttavia, che esista o meno il nesso causale, l’essere convinti che un danno grave sia stato causato da un vaccino suscita, come è facilmente comprensibile, un atteggiamento negativo, anche violentemente negativo contro questa pratica medica. Il racconto, fortemente emotivo della connessione, vera o falsamente presunta, tra la vaccinazione e il danno non può non diffondere efficacemente il sospetto o le reazioni negative. Si deve anche tener presente che la storia della vaccinazione, costellata da gloriosi successi globali, non è priva di incidenti locali anche gravi, dovuti a problemi di vario genere causati da vaccini non ben valutati o prodotti non correttamente 4.    
Il terzo motivo che rende invisa la vaccinazione è che questa è, o è stata, spesso imposta dalle autorità che intendono diffonderla in tutta la popolazione. Di conseguenza, il rifiuto della vaccinazione tende ad assumere l’aspetto di una ribellione contro il pensiero unico, contro un’intrusione totalitaria nella libertà personale 2,3. Se anche in questo senso il rifiuto personale dei vaccini e la propaganda “No-Vax” devono essere considerati con rispetto, quali espressione della libertà individuale, spesso i ragionamenti che stanno alla base di questi atteggiamenti appaiono deboli o pretestuosi, come nel caso degli argomenti e dei ragionamenti esposti dalle undici persone del video alto-atesino. Un esame della logica alla base di queste contestazioni non mette in evidenza motivi che razionalmente portino al rifiuto del vaccino. Spesso sono domande generiche, affermazioni che partendo da dati reali arrivano a conclusioni non logiche, trasformando un particolare in un elemento essenziale o che creando contrapposizioni dove magari ci potrebbe essere sinergismo.
Se queste voci contrarie debbono essere del tutto rispettate sulla base della libertà individuale, la pochezza allusiva dei loro ragionamenti appare però sconfortante. 

  1. M Fattor, Quelli contro i vaccini. Da Andreas Hofer all’ultimo video-choc, Alto Adige, 03/03/2021
  2. A. Grignolio, Chi ha paura dei vaccini?, Codice edizioni, 2016.
  3. I Vaccini, Accad Naz Lincei, 2017.
  4. Historical Vaccine Safety Concerns, Centers for Disease Control and Prevention(CDC), USA, 202

L’ingresso di Covid-19 nella cellula dipende dal legame della proteina virale Spike (S) a due proteine cellulari, il recettore ACE2 e la serina-proteasi TMPRSS2. Il processo può essere interrotto da ACE2 solubile e da inibitori della proteasi. Inoltre, la proteina S è il principale bersaglio di anticorpi neutralizzanti, e dei vaccini capaci di indurne la sintesi. Sono più recentemente emerse tre varianti di SARS-CoV-2, caratterizzate da trasmissibilità significativamente aumentata: B.1.1.7 ( UK, 9 mutazioni nella proteina S), B.1.351 (Sud Africa, 9 mutazioni), P.1 (Brasile, 11 mutazioni).
Questo lavoro si propone di chiarire l’interazione delle varianti con la cellula ospite, la suscettibilità ad inibitori dell’entrata, la neutralizzazione mediata da anticorpi. Sono utilizzate colture di linee cellulari umane che stabilmente esprimono ACE2/TMPRSS2. I risultati dimostrano che: 1) la proteina S delle tre varianti promuove una efficiente e “robusta” entrata dei virus nelle linee cellulari umane; 2)  la proteina S delle tre varianti promuove fusione delle cellule ; 3) ACE2 solubile, inibitori di TMPRSS2 e inibitori di fusione bloccano l’entrata dei virus; 4) anticorpi monoclonali (approvati per il trattamento Covid-19) non sono in grado di inibire l’entrata (S mediata) delle varianti B.1.351 e P.1; 5) l’inibizione dell’entrata S mediata delle varianti B.1.351 e P.1 da parte di: a) plasma di pazienti convalescenti di Covid-19 e b) siero di individui vaccinati è significativamente diminuita.

La verifica e la conoscenza di come SARS-CoV-2 può sfuggire al controllo di anticorpi neutralizzanti sono rilevanti per orientare i possibili mezzi di contenimento della pandemia.
 

Secondo questa lettera all'editore pubblicata sul New England Journal of Medicine, gli individui che sono già guariti da Covid-19 e ricevono un vaccino a mRNA contro la malattia, mostrano titoli anticorpali più elevati dopo una dose rispetto a quelli senza immunità preesistente. «I nostri risultati suggeriscono che una singola dose di vaccino suscita una risposta immunitaria molto rapida negli individui che hanno già mostrato positività per Covid-19» spiega Florian Krammer, primo firmatario della lettera.

I ricercatori hanno notato che l'efficacia di due iniezioni di vaccino a mRNA si è mostrata alta in persone che non avevano mai incontrato il nuovo coronavirus, e si sono chiesti quale sarebbe stata la risposta a una sola dose di tale vaccino nelle persone che invece avevano già avuto Covid-19. Per rispondere alla domanda hanno esaminato le risposte anticorpali in 110 individui, di cui 67 non avevano mai incontrato il nuovo coronavirus e 43 sieropositivi a Sars-CoV-2. La maggior parte degli individui sieronegativi mostrava valori di immunoglobuline G per Sars-CoV-2 variabili e relativamente basse entro 9-12 giorni dalla vaccinazione, mentre gli individui sieropositivi hanno sviluppato rapidamente anticorpi dal titolo alto e uniforme entro pochi giorni dalla vaccinazione: i vaccinati con immunità preesistente avevano titoli anticorpali da 10 a 45 volte superiori a quelli dei vaccinati senza immunità precedente negli identici momenti successivi alla prima somministrazione di una uguale dose di vaccino. Inoltre i titoli anticorpali misurati nei partecipanti con immunità preesistente hanno superato quelli trovati nelle persone senza precedente immunità di un fattore superiore a 6. Tuttavia, gli autori sottolineano che saranno necessarie ulteriori indagini per confermare se una sola dose di vaccino sia realmente sufficiente per conferire una protezione la cui efficacia sia statisticamente significativa.

In un editoriale pubblicato sul Journal of the American Medical Association (JAMA) John Moore (microbiologo e immunologo, Cornell University, N.Y.) descrive le cause che potrebbero influire negativamente sulla campagna vaccinale contro il Covid 19 e illustra la evoluzione e la diffusione di due categorie di varianti virali che potrebbero avere implicazioni diverse per l’efficacia del vaccino. Prima categoria: la variante D614G, diventata dominante dalla primavera 2020, e il ceppo B.1.1.7, rilevato per la prima volta nel Regno Unito, presente ormai ovunque. Queste due varianti non sembrano ridurre l’efficacia dell’attuale generazione dei vaccini. Seconda categoria: comprende le varianti che destano più preoccupazione, i ceppi B.1.351 e P.1,emersi in Sud Africa e in Brasile. Le modificazioni di sequenza, in posizioni chiave, di questi ceppi suggeriscono una selezione a partire dagli anticorpi neutralizzanti, verificatasi in persone infette o precedentemente infettate da Covid 19. Indipendentemente dal fatto che gli anticorpi neutralizzanti siano indotti dall’infezione o dalla vaccinazione, si ritiene che una “potenza” intermedia di tali anticorpi sia responsabile di queste evoluzioni del virus. La combinazione di una alta carica virale e di un livello non ottimale di anticorpi neutralizzanti è la condizione in cui è probabile l’emergenza e la diffusione di forme resistenti del virus. Alcuni dei vaccini attuali (Pfizer, Moderna) richiedono due dosi, e, anche se dopo la prima dose è possibile identificare anticorpi neutralizzanti, questi sono pochi rispetto ai valori che raggiungeranno con la seconda dose. Se l’infezione ha luogo dopo la prima dose, il virus può replicarsi in un contesto di anticorpi neutralizzanti di livello subottimale. Un approccio possibile potrebbe essere saggiare la combinazione di diversi vaccini.

​Nell’anno ormai trascorso dall’identificazione del virus SARS-CoV-2 e del suo genoma, lo sforzo eccezionale della comunità scientifica ha condotto allo sviluppo di più di 300 progetti di vaccino. Attualmente dieci di questi hanno superato o stanno per superare l’ultima fase (Fase 3) della sperimentazione clinica con risultati positivi. Per alcuni di questi nuovi vaccini è stato autorizzato il loro uso in caso di emergenza, quale è quello attuale in tutto il mondo, al fine di proteggere la nostra specie e ridurre la diffusione della pandemia. Le metodologie concettuali e tecnologiche di ciascun vaccino sono diverse ed è probabile che la loro efficacia possa essere differente da popolazione a popolazione e nella stessa popolazione a seconda dell’età, del genere e delle condizioni cliniche. Inoltre il tempo molto breve impiegato per il loro sviluppo e le tecnologie innovative adottate lasciano aperti molti problemi che solo il tempo permetterà di chiarire. I problemi tecnici associati alla produzione di miliardi di dosi e quelli etici associati alla disponibilità dei vaccini anche nelle nazioni più povere costituiscono sfide da raccogliere con preveggente urgenza. È opinione degli Autori di questa rassegna rigorosa e completa che la nostra convivenza con il virus in una situazione di equilibrio quale quella che si è stabilita con l’influenza si potrà probabilmente raggiungere con l’adozione di più di un solo vaccino così da assicurare un accesso equo e globale al suo impiego, una protezione generale degli individui indipendentemente dai loro profili sanitari e sociali, ed una immunità nei confronti delle varianti virali. Il contributo si articola in una descrizione di sei fatti concreti sui quali poter ragionare e di quattro domande cui si vorrebbe dare una risposta: 1) I nuovi vaccini saranno in grado di controllare la pandemia COVID-19?; 2) Vi saranno vaccini in grado di proteggere le frazioni più fragili della popolazione umana?; 3) Lo sviluppo dei vaccini in un tempo molto breve implica necessariamente che non sia ancora possibile conoscere la loro efficacia a lungo termine e i possibili effetti collaterali?; 4) Sarà possibile superare i problemi finanziari e politici e far sì che i vaccini COVID-19 possano essere disponibili con equità per l’intera popolazione del mondo?
L’articolo si conclude con la citazione di 66 riferimenti bibliografici di cui 61 pubblicati nel 2020.

Le risposte alle “frequently asked questions” (FAQ) dei cittadini sono contenute nel documento dell’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa), che ha il pregio di essere chiaro, informato e completo. Gli argomenti su cui sono articolate domande e risposte sono i seguenti: 1) caratteristiche del vaccino ( natura, somministrazione, azione, contenuto); 2) efficacia e sicurezza della vaccinazione (sperimentazione, studi clinici, efficacia, durata protezione, alterazioni genetiche, contagiosità dei vaccinati, reazioni avverse, controindicazioni, varianti del virus); 3) condizioni particolari ( precedente infezione da Covid, allergie, gravidanza e allattamento, bambini, immunodeficienze e malattie autoimmuni, malattie croniche, anticoagulanti, precedente vaccinazione anti-influenzale); 4) procedure di vaccinazione (chi vaccina, ordine di priorità, costo, vaccinazione privata, protezione dei e dai vaccinati, quantità disponibile di vaccino, documenti richiesti).

Lo studio dimostra che quasi tutti i sopravvissuti a Covid-19 posseggono l’immunità sufficiente a combattere un'eventuale reinfezione. I risultati delle analisi di campioni di sangue di 188 pazienti suggeriscono che le risposte al nuovo coronavirus di tutti i principali attori del sistema immunitario adattativo possono durare per almeno otto mesi dopo la comparsa dei sintomi dell’infezione iniziale. Le diverse parti del sistema lavorano insieme: anticorpi anti-Covid, cellule B della memoria, cellule T CD4+ e T CD8+ di memoria sono presentin el sangue più di otto mesi dopo l’infezione. Ci sono quindi buone probabilità che le persone conservino una immunità protettiva, almeno contro forme gravi della malattia, per quel periodo di tempo, immunità che varia notevolmente da persona a persona. Anche se lo studio ha monitorato soltanto le risposte all’infezione naturale, la presenza di immunità duratura contro SARS-Cov -2 è buon segno per i vaccini. Lo studio si propone in seguito di capire come la memoria immunitaria differisca tra persone di età diversa e come questo possa influenzare la gravità dell’infezione.

L’articolo descrive in modo approfondito la nuova variante di SARS-CoV-2 rilevata per la prima volta in Inghilterra a settembre, e a metà dicembre già diffusa fino a rappresentare i due terzi dei contagi totali (VUI 202012/0, Variant Under Investigation year 2020 month 12 variant 01, o ceppo virale B.1.1.7). Il ceppo è caratterizzato da ben 17 diverse mutazioni, e tre di queste, tutte a carico della proteina Spike, hanno un significato biologico importante. La mutazione N501Y modifica il sito di legame della proteina Spike rendendola più affine al recettore ACE2, usato per l’entrata del virus nella cellula. La mutazione P681H facilita l’ingresso del virus favorendo l’azione della proteasi furina. La delezione di due aminoacidi 69-70 causa un meno efficace riconoscimento di Spike da parte degli anticorpi del sistema immunitario. La variante sembra quindi avere un vantaggio a livello di capacità di diffusione e di maggiore trasmissione del contagio. É importante sottolineare che: 1) è altamente improbabile che questa variante non venga riconosciuta e renda inefficace il vaccino; 2) Pfizer e Moderna stanno verificando se gli anticorpi generati dal vaccino sono in grado di neutralizzare anche questa variante; 3) per tenere sotto controllo queste nuove varianti è necessario il maggior impegno a livello mondiale in termini di sequenziamento del virus.

Questo articolo descrive l’esperimento controllato doppio cieco che ha coinvolto 43448 partecipanti di cui 21720 sono stati vaccinati e 21728 hanno ricevuto una sostanza inattiva e che ha segnato il successo del vaccino BNT162b2 proposto dall'industria farmaceutica americana Pfizer e dall'azienda biotecnologica BioNTech, tedesca. Si conclude con queste parole riportate in tutto il mondo: A two-dose regimen of BNT162b2 conferred 95% protection against Covid-19 in persons 16 years of age or older. Safety over a median of 2 months was similar to that of other viral vaccines. (Funded by BioNTech and Pfizer; ClinicalTrials.gov number, NCT04368728.

Che cosa è, come funziona, quali reazioni può provocare, su che basi è stato approvato il primo vaccino anti-Covid certificato dalla Unione Europea. Questa rassegna è un esempio di ottima comunicazione si inferisce dal suo indice: Il vaccino tra regola ed emozione; La vaccinazione; Vaccini anti-Covid19: su che basi si decide l’approvazione?;Valutazione, su che basi ?; BNT162b2, che cosa è? come funziona? su quali evidenze viene approvato?; Efficacia; Sicurezza.

 

COMUNICAZIONE

DISEGNO DELLO STUDIO E PARTECIPANTI: Questo studio unisce due rilevazioni condotte online su cittadini degli Stati Uniti di età maggiore di 18 anni, una condotta da Gallup dal 14 al 27 settembre 2020, l’altra dal gruppo COVID Collaborative dal 19 al 25 settembre 2020. I campioni sono stati normalizzati per riflettere le caratteristiche sociodemografiche della popolazione degli Stati Uniti. 

SCOPO: Ai partecipanti è stato chiesto di proporre un suddivisione della popolazione in gruppi e di stabilire un criterio di priorità tra i gruppi secondo cui vaccinarli per il COVID-19. 

RISULTATI: Totale dei partecipanti: 4.735 individui di cui 2.730 (1474 uomini [54.1%]; media [SD] età, 59.2 [14.5] anni) rilevazione Gallup e 2005 (944 uomini [47.1%]; 203 [21.5%] età 55-59 anni) nella rilevazione COVID Collaborative. Nelle rilevazioni Gall sanitari (Gallup, 93.6% [95% intervallo di confidenza (CI), 91.2%-95.up e COVID Collaborative, i partecipanti hanno espresso gli operatori 3%]; COVID Collaborative, 80.0% [95% CI, 78.0%-81.9%]) e gli adulti di ogni età con serie condizioni di comorbidità (Gallup, 78.6% [95% CI, 75.2%-81.7%]; COVID Collaborative, 72.9% [95% CI, 70.7%-74.9%]) tra i loro 4 gruppi con priorità più alta. I partecipanti appartenenti a tutte le affiliazioni politiche sono stati d’accordo nell’assegnare priorità ai Neri, agli Ispanici, ai Nativi Americani, e alle altre comunità che sono state più colpite dal COVID-19 (Gallup, 74.2% 95% CI, 70.6%-77.5%]; COVID Collaborative, 84.9% [95% CI, 83.1%- 86.5%]), e i partecipanti COVID Collaboratives hanno espresso l’intenzione di essere preceduti nella priorità dagli insegnanti e da chi assiste i bambini (92.5%; 95% CI, 91.2%-93.7%) e dai lavoratori dei supermercati (85.9%; 95% CI, 84.2%-87.5%). In entrambe le rilevazioni i partecipanti più anziani hanno espresso una preferenza minore di quella dei partecipanti più giovani ad assegnare chi è sano con più di 65 anni ad uno dei 4 gruppi con priorità più alta (Gallup, 23.7% vs 39.1% [χ2 = 2160.8; P < .001]; COVID Collaborative, 23.3% vs 28.8% [χ2 = 5.0198; P = .03]). I partecipanti COVID Collaborative hanno espresso l’opinione che le 4 considerazioni più importanti per assegnare un punteggio di priorità fossero impedire la diffusione del COVID-19 (78.4% [95% CI, 76.3%- 80.3%]), impedire la maggior parte dei decessi (72.1% [95% CI, 69.9%- 74.2%]), impedire le complicazioni a lungo termine (68.9% [66.6%- 71.9%]), e proteggere i lavoratori in prima linea a contatto con il virus (63.8% [95% CI, 61.5%-66.1%]).

La rivista Nature ha recentemente chiesto a 119 ricercatori (immunologi, virologi, epidemiologi) di 23 diversi paesi di esprimersi sulla possibilità di eliminazione definitiva del coronavirus. Uno di loro ha risposto che “..la probabilità dell’evento è pari a quella della costruzione di un sentiero di pietra verso la luna”. L’opinione del 90% degli intervistati è che il virus diventerà endemico: quale strada sceglierà per diventarlo dipenderà dal tipo di immunità che la nostra specie sarà in grado di procurarsi (i.e. infezione o vaccinazione) e dall’evoluzione e modificazioni del virus. Tra i temi discussi dai ricercatori nelle loro risposte ci sono: l’attenuazione dell’immunità ottenuta attraverso infezione o vaccino, la efficacia dei vaccini nel blocco della trasmissione del virus e nella prevenzione delle complicanze gravi, le condizioni che permettono alla “copertura” vaccinica di raggiungere l’immunità di gregge, le mutazioni nel tempo del virus che gli consentono di sfuggire al controllo di anticorpi neutralizzanti e richiedono continui aggiornamenti dei vaccini, la persistenza del virus in “riserve” animali.

Il senso dell’approccio olistico “One Health” è una sola salute per gli uomini, gli animali e l’ambiente. L’articolo ricorda che il direttore generale dell’OMS e la direttrice del “One Health Center of Excellence” (Florida) affermano che : a) è necessario essere consapevoli che viviamo in un sistema circolare e integrato (“salute circolare”) in cui il benessere umano, animale o ambientale sono strettamente interdipendenti; b) le raccomandazioni sono state finora disattese per mancanza di visione del futuro e di partecipazione attiva della società civile. Circa il 75% delle malattie infettive emergenti che interessano la nostra specie sono di origine animale, ultima in ordine di tempo la pandemia da Coronavirus, derivata da attività (umane) che causano perdita di biodiversità (deforestazione, agricoltura e allevamenti intensivi, sterminio dei predatori e crescita delle specie-serbatoio, salto di specie).

L’articolo descrive come l’interdisciplinarietà costituisca un aspetto rilevante dell’approccio One Health citando: a) il ruolo dei “big data” nel monitoraggio di parametri ambientali (polveri sottili, indice UV, pollini, uragani, riscaldamento del mare e scioglimento dei ghiacciai), e nell’archiviazione dei dati e analisi relative ad es. a Covid-19 (piattaforma Zenodo del CERN di Ginevra); b) la rilevanza dell’uso di tecniche guidate dall’intelligenza artificiale nella prevenzione, diagnosi, monitoraggio, ricerca di terapie e vaccini, uso che aiuta a migliorare l’efficienza e l’efficacia degli sforzi per combattere questa ( e future) pandemie. L’articolo conclude descrivendo i presupposti per un nuovo modo di pensare ed agire per la salute individuale, collettiva e globale: 1) abbattere i confini tra i vari settori della scienza; 2) aggiornare i percorsi educativi per le future generazioni; 3) coinvolgere la società civile.

La variante VOC 202012/01, lineage B.1.1.7 (chiamata comunemente “variante inglese”) è definita per la presenza di numerose mutazioni nella proteina spike del virus (delezione 69-70, delezione 144, sostituzione amminoacidica N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H) e da mutazioni in altre regioni del genoma virale.

Diversi studi realizzati con modelli matematici hanno evidenziato che la variante VOC 202012/01, linea B.1.1.7 presenta una maggiore trasmissibilità. Si sospetta inoltre che essa si possa associare ad una maggiore virulenza.

Al fine di stimare la diffusione della variante VOC202012/01 in Italia, è stata realizzata una prima indagine preliminare coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità con il supporto della Fondazione Bruno Kessler e in collaborazione con il Ministero della Salute, le Regioni e le Province autonome (PPAA). L'obiettivo di questa indagine è stato quello di identificare, tra i campioni con risultato positivo per SARS- CoV-2 possibili casi di infezione riconducibili alla variante VOC 202012/01 di SARS-CoV-2.

In totale, hanno partecipato all’indagine 16 Regioni/PPAA. Su 3.984 casi con infezione da virus SARS-CoV-2, sono stati effettuati 852 sequenziamenti, di questi 495 infezioni sono risultate riconducibili a virus SARS-CoV-2 variante VOC 202012/01. Le stime di prevalenza regionale risultano molto diversificate con stime comprese tra 0% e 59%. La prevalenza nazionale di VOC 202012/01 il 4-5 febbraio 2021 è pari a 17,8%. Tale valore tiene in conto dei casi notificati nelle Regioni/ PPAA nei due giorni della indagine e non una stima sui dati nazionali.
A partire da questi risultati per quanto non privi di potenziali limiti e bias, vengono proposte le seguenti riflessioni:
1) Considerata la maggior trasmissibilità della variante studiata, e considerato l’andamento in altri paesi interessati precocemente dalla diffusione della VOC 202012/0, è prevedibile che questa nelle prossime settimane diventi predominante nello scenario italiano ed europeo; 
2) Nel contesto italiano in cui la vaccinazione delle categorie di popolazione più fragile sta procedendo rapidamente ma non ha ancora raggiunto coperture sufficienti, la diffusione di varianti a maggiore trasmissibilità può avere un impatto rilevante se non vengono adottate misure di mitigazione adeguate. 
3) Nell’attuale scenario europeo e nazionale caratterizzato dalla emergenza di diverse varianti è necessario continuare a monitorare con grande attenzione la circolazione delle diverse varianti del virus SARS-CoV-2; 
4) Al fine di contenerne ed attenuarne l’impatto sulla circolazione e sui servizi sanitari è essenziale, in analogia con le strategie adottate negli altri paesi europei, rafforzare/innalzare le misure in tutto il Paese per contenere e ridurre la diffusione del virus SARS CoV-2 mantenendo o riportando rapidamente i valori di Rt inferiori a 1 e l’incidenza a valori in grado di garantire la possibilità del tracciamento di tutti i casi (in Italia tale condizione si verifica con un valore di incidenza pari o inferiore a 50 nuovi casi x 100.000 in 7 giorni).

Il saggio fa parte di un volume di cui il lettore trova l’indicazione completa affinché possa scaricarne il testo direttamente dall’editore. L’autore è un filosofo e ci è parso interessante anche per stimolare un dibattito che non sia – e non dovrebbe essere – limitato a competenze specialistiche. D’altra parte chi scrive non ha competenze filosofiche per cui, per minimizzare eventuali errori di comprensione, si limita a riassumere il contributo usando letteralmente le espressioni dell’autore. Nei mesi della pandemia si è assistito spesso al ricorso alla scienza come tribunale infallibile e univoco delle diatribe sociali nella complicata gestione delle quarantene e delle riaperture. Anche dal punto di vista della comunicazione, la scienza ha ritrovato un ruolo da protagonista nelle innumerevoli interviste a infettivologi e virologi. Le curve statistiche e le previsioni hanno occupato pagine di giornali e siti. Tuttavia, questo revival dell’apprezzamento per la scienza è stato spesso adombrato da fattori contrari. I comitati tecnico-scientifici si sono molte volte rivelati incapaci di allargare la scienza ad altri dati – quali quelli umani, economici, religiosi – risultando prigionieri di una visione ristretta dei dati. Gli scienziati esperti hanno dimostrato nelle loro diatribe che la scienza ha poco a che fare con collezioni di dati prive di interpretazioni. Le previsioni basate sulle statistiche si sono spesso dimostrate fallimentari nello stabilire le curve e i termini dei contagi. Le contraddizioni hanno messo in luce le differenze fra il metodo scientifico presunto e quello effettivo. Nella caricatura popolare, spesso cavalcata dai media, il metodo scientifico sarebbe incentrato sul dubbio dal quale ci si muoverebbe per cumulare dati che portano in tempi brevi a verità indiscutibili. In questa versione, per quanto contraddittoria, restano insieme verità assoluta e dubbio metodico. Nei passi della vita vera della scienza, invece, la cultura, la sensibilità, la capacità di dialogo entrano in gioco tanto quanto la competenza tecnica e la conoscenza matematica. La vita effettiva della scienza sa anche che tale metodologia non comporta previsioni assolute e dati assoluti, ma un progressivo assestarsi delle conoscenze che richiede tempi molto lunghi e l’umile consapevolezza che si tratta pur sempre di nozioni parziali rispetto all’infinito procedere del reale in tutte le sue dimensioni: attuali, potenziali e necessarie. Si è anche proposta la creazione di un libretto sanitario che attestasse la verità sulla situazione medica delle persone rispetto all’infezione in corso. Si tratta di un rinnovato interesse per il tema e il concetto della verità, che viene riscoperto, dopo anni di contestazione postmoderna, nella sua accezione ontologica, metodologica e di comunicazione. L’intento di questo articolo è di capire le caratteristiche di questo ritorno, mettendo in luce le possibilità, ma soprattutto i limiti dell’impostazione filosofica che soggiace alla nuova moda culturale che, in un momento di emergenza, è diventata anche una questione pratica e sociale. In conclusione, si suggerisce che tale concezione della verità implica un’accentuazione del controllo sociale che forse non risolve il problema da cui si è mossa.

Esistono differenze di genere e di sesso nello sviluppo, nella sintomatologia e nell’evoluzione di diverse malattie, nella risposta ai farmaci e nei percorsi terapeutici.
Anche nell’epidemia di COVID-19 sono emerse alcune differenze tra uomini e donne. Questa ricerca pone in evidenza che il confronto dei dati COVID-19 tra Paesi con diverse politiche di contenimento della pandemia (Italia, Spagna, Germania e Svezia) sottolinea come uomini e donne manifestino differenze nel rischio di infezione, maggiore nelle donne, e nella letalità, maggiore per gli uomini. Il rapporto della letalità uomini/donne aumenta nelle fasce di età più basse. I dati di mortalità osservati/attesi in Italia nel periodo marzo-maggio 2020 rispetto al 2015-2019 mostrano per le donne un eccesso non spiegato dal numero dei decessi attribuiti a COVID-19.

  • Alberto PiazzaPandemia e contagio dei numeri. Articolo in pubblicazione per l’editore Il Mulino nel volume dal titolo “PANDEMIA E DEMOCRAZIA -RULE OF LAW NELLA SOCIETÀ DIGITALE – “ pp. 249-268. (dicembre 2020)
     

INCIDENZA DI FATTORI GENETICI

Poiché i Neanderthal hanno vissuto isolati per un lungo periodo, si può ipotizzare che il contatto con la nostra specie abbia indotto non solo lo scambio di materiale genetico, ma anche l'esposizione a patogeni diversi, che potrebbero averne causato l'estinzione. Tuttavia non si potrebbe escludere che alcuni caratteri genetici del Neanderthal siano stati selezionati perché più favorevoli in alcune popolazioni di Homo sapiens. 
Gli autori di questo articolo confermano una ipotesi avanzata precedentemente e cioè che una variante del gene OAS1 che è espressa nel Neanderthal induca una maggiore espressione di una sua forma specifica (denominate p46) associata a un migliore risposta all’infezione. In effetti, in fase non infettiva si osservano livelli di espressione di OAS1 in circolazione correlati a una risposta migliore al contagio, mentre un loro aumento nella fase acuta correla con una risposta peggiore, verosimilmente per induzione da parte dell’interferone. In sintesi:

a) La presenza del tipo genetico osservato nel Neanderthal fornisce protezione contro l’infezione da Covid-19 nelle sue forme più gravi.

b) La variante di OAS1, verosimilmente responsabile di questo effetto protettivo, era presente negli antenati comuni di Homo sapiens e Neandertal ma è stata poi persa nella migrazione in Eurasia di Homo Sapiens e reintrodotta dai Neanderthal.

c) Questa variante induce una maggior produzione della sua forma p46, che ha una maggior attività enzimatica e quindi una maggior potenza anti-virale.

Sarebbe molto interessante indagare se la variante sia altrettanto protettiva in soggetti africani e quanto possa essere importante per identificare nuovi target terapeutici senza dimenticare che i risultati, sebbene interessanti, sono limitati dalla maggior disponibilità di dati provenienti dall’Europa.

 

Questo lavoro descrive l’attività di ricerca del gruppo guidato da Alessandra Renieri, docente di Genetica Medica dell’Università e dirigente dell’unità di Genetica Medica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Le Scotte di Siena. Ultimo autore del preprint, ha inoltre contribuito all’articolo dal titolo “Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19” riportato in versione preliminare tra i contributi precedenti di questa pagina e pubblicato poi sulla rivista Nature in data 11 dicembre 2020 con doi: 1038/s41586-020-03065-y.

Il profilo genetico dell’ospite del COVID-19 sta assumendo un ruolo sempre più rilevante nella classificazione della gravità della malattia, ma al momento sono stati identificati pochi polimorfismi genetici comuni e qualche variante genetica rara, ma un modello organico dal quale elaborare predizioni di gravità attendibili non è ancora stato formulato. In questo articolo si propone un modello che tenga conto delle varianti sia comuni, sia rare e lo si è applicato a 1318 pazienti italiani SARS-CoV-2 positivi. Il campione è stato stratificato per età e genere. Si sono poi identificati mediante analisi di regressione non lineare circa 100 polimorfismi genetici comuni associati che, come atteso, si sono rivelati genere specifici ai quali si sono aggiunti altri 100 polimorfismi rari e specificamente associati a manifestazioni patologiche di media o considerevole gravità. L’effetto combinato di varianti comuni e rare può essere descritto da un punteggio poligenico integrato e poi paragonarlo con l’osservazione della gravità clinica individuale per poterla predire dalla sola identificazione delle 200 varianti geniche.

Un risultato interessante è che, se non si considera la stratificazione per genere, ammontano a 19 i polimorfismi genetici associati all’evoluzione della patologia di cui 12 alla forma grave e 7alla forma meno grave. Tuttavia, se si tiene conto della stratificazione per genere, 16 geni su 19 sono specifici di genere, cioè trovati in un solo sesso: 12 nei maschi e 4 nelle femmine.

I 30 coautori di questa stimolante pubblicazione sono correttamente molto cauti nell’indicare le limitazioni del loro studio: confermano la necessità di procedere con stratificazione per genere poiché la medicina di genere sembra essere molto più rilevante nel COVID-19 rispetto ad altre patologie. Anche la potenza predittiva del metodo è risultata essere differente: minore per i maschi (del 65%) che per le femmine (del 70%). Quali i limiti dello studio ?:

a) si assume che ogni gene associato a varianti sia comuni, sia rare abbia lo stesso peso; b) non si tiene conto di contesti genetici che l’evoluzione tende a cambiare quali per esempio le mutazioni dovute a ripetizioni di segmenti di DNA o le mutazioni somatiche o in generale i meccanismi epigenetici che non dipendono dalle sequenze di DNA ma dalla loro espressione in tessuti diversi e/o in ambienti diversi.
 

La gravità della pandemia COVID-19 causata dal virus SARS-CoV-2 è molto variabile da popolazione a popolazione. Il virus si avvale del recettore cellulare ACE2, della proteasi TMPRSS2, e della peptidasi FURIN per infettare le cellule umane. In questo studio si sono analizzate le sequenze di DNA funzionale di 1378 individui del Kuwait, del Qatar e dell’Iran per esplorare la variabilità dei geni che modulano l’espressione di ACE2,TMPRSS2 a FURIN. Sono state identificate due varianti (K26R and N720D) nel gene ACE2 che sono più comuni negli Europei che nelle popolazioni asiatiche e africane e che hanno un ruolo nell’espressione di ACE2 (variante K26R) e TMPRSS2 (variante N720D) per disarmare la risposta della cellula all’invasione del virus. Sono state anche identificate delle varianti deleterie che riguardano la la peptidasi FURIN frequenti nelle popolazioni del Medio Oriente, ma non nelle popolazioni europee. L’interesse di questa pubblicazione sta nell’aver sottolineato come la variabilità specifica dei geni che esprimono ACE2 e FURIN possa spiegare la notevole eterogeneità delle manifestazioni cliniche che caratterizzano il virus SARS-CoV-2: il suo ampio spettro di aggressività potrebbe dipendere anche sotto il profilo funzionale dal suo ampio spettro di varianti genetiche.

Sulle possibili correlazioni tra geni presenti nel Neanderthal e gravità del COVID-19 nella specie umana vi è stata un'amplificazione giornalistica che sulla pandemia è oggi comune. Il lavoro è tuttavia molto cauto e riportato da ricercatori conosciuti per la loro competenza, forse gli unici specialisti a livello internazionale che si sono sempre occupati del problema molto delicato della sequenza del DNA estratto da ossa di reperti fossili. Occorre precisare che le sequenze di DNA dell'Homo Sapiens e del Neanderthal sono uguali al 99.5-99.9 % per cui ci si aspetta di trovare sequenze analoghe con elevatissima frequenza. Se esistono dei fattori genetici - come si sospetta, ma non vi sono prove al momento solide - che contribuiscono alle forme più gravi, spesso letali, di COVID-19, è interessante sapere che sono così antichi. Al momento tale conoscenza non fa intravedere immediate applicazioni cliniche ma potrebbe fornire una spiegazione all'osservazione sulla quale sono state fatte molte ipotesi: perché il Neanderthal è improvvisamente scomparso? potrebbe essere stato a causa di una malattia infettiva letale cui predispongono geni simili nell'uomo e nel Neanderthal? Una possibile applicazione utile potrebbe essere quella di analizzare nel Neanderthal i geni vicini a quelli identificati nell'uomo associati al COVID-19 in forma grave per identificare una regione di DNA (se è valida l'ipotesi di una predisposizione genetica, il numero di geni deve essere elevato, non può essere uno solo) predisponente cui indirizzare l'attenzione. Gli Autori riportano che esistono due regioni genetiche che la nostra specie ha derivato dall’uomo di Neanderthal, le cui varianti sono associate l'una all'aumento, l’altra alla diminuzione del rischio di una evoluzione grave della malattia COVID-19 a causa dell’infezione. Soffermandosi sulla regione genetica che aumenta la suscettibilità al contagio, l’articolo riporta che dal 2 all’8% delle popolazioni euroasiatiche è portatore di una variante del gene dipeptidil peptidasi-4 (DPP4) ereditato dai Neanderthal. Tale gene codifica per un enzima che serve come recettore per il coronavirus MERS-CoV, ma attualmente si ritiene che non sia un recettore per SARS-CoV-2 pur causando un rischio da due a quattro volte maggiore di essere affetto da una grave e critica polmonite interstiziale.

Tra chi risulta particolarmente a rischio di essere affetto da COVID-19 vi sono le persone con sindrome di Down, una condizione genetica caratterizzata dalla presenza di tre copie del cromosoma 21 (e per questo nota come Trisomia 21). In base ai risultati dello studio “COVID-19 Mortality Risk in Down Syndrome: Results From a Cohort Study Of 8 Million Adults” pubblicato sulla rivista scientifica Annals of Internal Medicine, infatti, chi ha questa condizione presenta un rischio cinque volte maggiore di finire in terapia intensiva e dieci volte di morire per la COVID-19 rispetto alla popolazione generale.

Ma perché le persone con sindrome di Down hanno un rischio maggiore di contagiarsi e di sviluppare la forma grave e letale della COVID-19 ? Le ragioni sono molteplici, come indicato in un articolo pubblicato sull'autorevole rivista scientifica Science e sintetizzate in questo editoriale. Sono le caratteristiche genetiche della condizione cromosomica a rendere le persone con sindrome di Down particolarmente suscettibili al virus. Esse infatti sul cromosoma 21 presentano tre copie del gene della proteasi transmembrana di tipo 2 (TMPRSS2), un enzima strettamente coinvolto nel meccanismo di infezione del coronavirus. Il patogeno lo sfrutta infatti nel momento in cui si aggancia con la proteina S o Spike al recettore ACE-2 delle cellule umane, scindendo la proteina e permettendo il passaggio dell'RNA virale all'interno della cellula, dove si avvia la replicazione che è alla base dell'infezione. Le persone con sindrome di Down esprimono 1,6 volte in più di TMPRSS2, e ciò potrebbe spiegare almeno in parte i dati sul rischio.

Un recente studio condotto da ricercatori della Scuola di Sanità Pubblica “Rollins” dell'Università Emory ha determinato che il rischio di letalità da COVID-19 nei pazienti con sindrome di Down diventa sensibilmente superiore dopo i 40 anni per i quali è aumentato del 50%, cioè maggiore di quello di coloro che hanno più di 80 anni nella popolazione generale.

In questo studio, al momento il più completo e rigoroso di cui si possa disporre, sono riportati i risultati degli studi di associazione genomica (GWAS, genome-wide association) elaborati dal gruppo di ricerca GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) in 2.244 pazienti affetti da gravi forme di Covid 19 ricoverati in 208 unità di terapia intensiva del Regno Unito Sono state identificate e replicate nuove associazioni statisticamente significative della patologia con siti del DNA sul cromosoma 11 (posizione q24.13) all’interno di cluster di geni che codificano per attività antivirale (OAS1, OAS2, OAS3); sul cromosoma 19 (posizione p13.2) vicino al gene che codifica per la tirosin chinasi 2 (TYK2); sul cromosoma 19 (posizione p13.3) all’interno del gene che codifica la dipeptidil peptidasi 9 (DPP9); e sul cromosoma 21 (posizione q22.1) all’interno del gene recettore dell’interferone IFNAR2. Si sono identificati siti genetici bersaglio da proporre per eventuali farmaci. In particolare si è osservata una stretta associazione di una bassa espressione di IFNAR2 e una elevata espressione di TYK2 con un esito sfavorevole della COVID-19. L’interesse dei risultati sta nell’aver identificato segnali genetici importanti che pongono in relazione i meccanismi di difesa antivirali dell’organismo ospite delvirus con i meccanismi che mediano l’infiammazione dell’organo danneggiato nella patologia COVID-19: entrambi i meccanismi potrebbero essere sfruttati per terapie mirate che utilizzino farmaci già esistenti. Non è superfluo ricordare che preliminari a ogni cambiamento della pratica clinica, saranno essenziali sperimentazioni cliniche randomizzate di dimensioni adeguate.
 

TERAPIA

Gli Autori descrivono la sempre più frequente associazione tra COVID-19 ed ictus che, nell’87% dei casi, è ictus ischemico. Questo può essere molto severo e colpire sia pazienti giovani e paucisintomatici sia malati portatori di fattori noti di rischio cerebrovascolare e sintomatologia grave. La mortalità è significativamente più elevata in pazienti colpiti da ictus se affetti da Covid-19. Il lavoro di rassegna riporta esperienze locali (the New York City experience) e studi multinazionali da 28 centri in 16 paesi nel “Global COVID-19 Stroke Registry”). Gli Autori, poi, illustrano e discutono i possibili meccanismi patogenetici della associazione COVID-19/ictus, la cui eziologia e molto spesso ignota. Tra questi sono citati: l’infiammazione con attivazione del sistema immune, rilascio di citochine e di fattore tissutale (necessario per la formazione di trombina da protrombina), l’attivazione della coagulazione con formazione del trombo, la sofferenza dell’endotelio con rilascio del fattore von Willebrand e l’attivazione delle piastrine, la possibile embolia cerebrale con origine cardiaca. La comprensione della patogenesi delle complicanze trombotiche  di COVID-19 è indispensabile per la prevenzione e la cura. Sono infine discussi: la trombolisi, la scelta e l’uso degli anticoagulanti e degli inibitori dell’aggregazione piastrinica.

Il lavoro ha come oggetto il ruolo che lo HIF (“hypoxia inducible factor”, un fattore di trascrizione) ha nel meccanismo di azione di SARS-CoV-2. Il destino di HIF-1alfa è regolato dalla concentrazione di ossigeno: quando è elevato, HIF-1alfa è rapidamente idrossilato dall’enzima prolil-idrossilasi (PHD), poi poli-ubiquitinato e demolito nel proteasoma. Quando l’ossigeno è limitante, HIF-1alfa trasloca al nucleo, dimerizza con HIF-1beta e attiva la trascrizione  di geni coinvolti nel metabolismo e nella proliferazione cellulare, nel controllo vasomotorio polmonare e nella regolazione del sistema immune. Il lavoro utilizza linee cellulari umane immortalizzate (da fegato, colon, polmone), e coltivate in condizioni di : 1) ipossia (1% di O2);  2) presenza di un inibitore di prolil-idrossilasi  (FG-4592/Roxadustat), che stabilizza HIF-1alfa e up-regola la trascrizione genica HIF-dipendente. Si osserva che : a) ambedue le condizioni diminuiscono l’espressione di mRNA e proteina per ACE2 e proteasi TMPRSS2 (reversibile  dopo ossigenazione  e/o silenziamento di HIF-1alfa; b) ambedue le condizioni inibiscono l’entrata di SARS-CoV-2 in modo HIF-1alfa-dipendente; c) ambedue le condizioni inibiscono la replicazione del virus.  Questi risultati sottolineano le potenziali applicazioni terapeutiche di Roxadustat e degli altri inibitori  dell’enzima PHD, e suggeriscono valutazioni in modelli animali seguite da possibili sperimentazioni cliniche.

In BIOCONJUGATE CHEM 32, 215-223, 2021 (20.01.2021)

Morbilità e mortalità associate a Covid-19 sono a tutt'oggi molto elevate, ed è urgente la necessità di identificare e sviluppare terapie antivirali specifiche ed efficaci. A oggi si conosce in dettaglio il ruolo della glicoproteina virale Spike che, attraverso il suo “receptor binding domain” (RBD) lega il dominio peptidasico di ACE2 (human Angiotensin-Converting Enzyme 2), la cui funzione è quella di recettore che permette l’entrata del virus nella cellula. L’articolazione di questo lavoro include la descrizione:

- di studi strutturali che identificano le interfacce di interazione RBD-ACE2 (un solco concavo di RBD e il lobo N-terminale del dominio peptidasico di ACE2);

- della sintesi di peptidi SAP (Spike-targeting ACE2-derived Peptides), due dei quali si sono rivelati particolarmente attivi; 

- della misura delle affinità di legame di peptidi SAP a RBD di SARS-CoV-2; 

- della misura in colture cellulari dell’inibizione (a opera di peptidi SAP) dell’infezione da  SARS-Cov-2. Quest’ultimo risultato suggerisce che è possibile ottenere il controllo dell’infezione attraverso il blocco dell’interazione Spike-ACE2 mediato da un farmaco.

 

In NATURE MEDICINE 27, 28-33, 2021 (13.01.2021)

La review di Petter Brodin, immunologo dell’Istituto Karolinska, presenta quanto a oggi è noto:a) sui determinanti immunologici di decorso e gravità della malattia da Covid-19; b) delle differenze tra i sistemi immuni dei pazienti. È descritta: a) la sintomatologia della forma meno grave e di quella più severa, e le comorbilità presenti; b) l’insorgenza e la sintomatologia della sindrome nota come “long Covid”; c) la (rara) patologia associata a Covid-19 che colpisce bambini e adolescenti (sindrome infiammatoria multisistema MIS-C). Sono discusse in modo particolarmente approfondito le differenze immunologiche tra individui ad alto rischio e individui a basso rischio ( con attenzione a quelle condizionate dalle comorbilità), le diverse risposte immuni legate al sesso e all'età, il rischio di Covid-19 grave in pazienti con immunodeficienze o in terapia immunosoppressiva. Le basi molecolari delle differenze tra sistemi immuni sono riportate con chiarezza, anche fornendo una bibliografia accurata e molto aggiornata.

L’isolamento delle persone in osservazione per sospetto di COVID-19 riduce il rischio ospedaliero di contagio. Un impiego razionale delle risorse sanitarie implica una valutazione efficiente e efficace delle persone che si presentano per identificare quelle a rischio di COVID-19. In questo lavoro viene presentato lo sviluppo, l’implementazione e i risultati di un algoritmo diagnostico di supporto alla decisione clinica riguardante le persone che si presentano all’accettazione ospedaliera. L’algoritmo cui si è dato il nome di CORAL (COvid Risk cALculator) è stato valutato confrontando la diagnosi di rischio da esso assegnata (post-CORAL) con quella assegnata senza il suo uso (pre-CORAL) ed entrambe confrontate con test diretti per la presenza di acidi nucleici del virus SARS-CoV-2. I risultati sono i seguenti:

1. Il numero di individui per cui fu necessario ripetere il test dopo una diagnosi iniziale di COVID-19 negativa fu minore nel caso di assegnamento mediante post-CORAL rispetto al caso di assegnamento mediante pre-CORAL (54% invece di 67% con differenza statisticamente significativa, p<0.01).

2. CORAL ha ridotto in modo statisticamente significativo il tempo medio della diagnosi (differenza: -7.4 ore per paziente) e la durata totale in cui la persona è stata in osservazione (differenza: -19.5 ore per paziente).

La conclusione dello studio è che CORAL possa costituire una risorsa efficiente e efficace per guidare i clinici di primo intervento in una valutazione diagnostica dei casi in osservazione e una cessazione senza pericoli delle precauzioni di isolamento.

Si tratta della revisione e aggiornamento, ad opera della Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS-WHO), del documento del maggio 2020 contenente le linee guida sulla gestione clinica dei pazienti con Covid. La versione base descrive: la diagnosi precoce, le misure di prevenzione, gli esami di laboratorio, il trattamento dei casi di gravità moderata e severa, l’insufficienza respiratoria acuta, lo shock settico, le complicanze, le diverse terapie, le sindromi neurologiche e psichiatriche correlate, la riabilitazione dei pazienti, il trattamento delle donne durante la gravidanza e dopo il parto, la cura dei bambini di madri malate, la gestione clinica degli anziani, la raccolta dei dati su morbilità e mortalità, la ricerca clinica durante la pandemia. Tra le raccomandazioni contenute nelle linee guida aggiornate, l’OMS suggerisce per i pazienti Covid a domicilio, l’uso del saturimetro (strumento che misura la saturazione in ossigeno dell’emoglobina), e il regolare follow-up del malato; per chi è ricoverato l’uso di anticoagulanti (prevenzione trombosi). Una delle raccomandazioni formulate da OMS nelle linee guida aggiornate è che i pazienti con Covid abbiano accesso alle cure di follow-up se hanno sintomi persistenti, nuovi o mutevoli. In effetti, dichiarati guariti da Covid-19, in realtà intrappolati per mesi in una strana sindrome con stanchezza estrema, tosse persistente e difficoltà di movimento, sono “vittime” della cosiddetta “long Covid”. “Comprendere questa condizione post Covid è una delle aree di lavoro prioritarie dell’OMS”. A tal fine verranno organizzate “…consultazioni per raggiungere un consenso sulla descrizione di questa condizione e dei suoi sottotipi”.

Le varianti di SARS-CoV-2 diffuse in tutta Europa, Italia compresa, rappresentano un problema di sanità pubblica con conseguenze rilevanti sui sistemi di prevenzione primaria e di sorveglianza epidemiologica della popolazione. Recentemente le varianti inglese  (B.1.1.7), sudafricana (B.1.351) e brasiliana (B.1.1.28.1) hanno suscitato allarme nella comunità scientifica. La mutazione N439K rappresenta la seconda più comune mutazione della proteina Spike di Covid-19, proteina che lega il recettore cellulare del virus ACE2, e ne  permette l’entrata. La mutazione è stata scoperta per la prima volta nel mese di marzo 2020 in Scozia, è emersa in modo indipendente in Europa e si riscontra nella popolazione adulta di più di 30 paesi nel mondo. Il team internazionale di ricercatori, responsabile di questo lavoro, ha dimostrato che la variante N439K è simile al tipo comune (“wild-type”) per virulenza e capacità di diffusione, ma si lega più fortemente ad ACE2. Lo studio della struttura cristallina del “Receptor Binding Domain” (RBD) della variante N439K dimostra che un singolo cambiamento di aminoacidi (da asparagina a lisina) consente la formazione di un nuovo punto di contatto con ACE2, che aumenta di due volte l’affinità di legame; pertanto la mutazione interagisce meglio l’interazione con il recettore ACE2, ed elude l’immunità mediata da anticorpi. Lo studio dimostra infatti che la mutazione conferisce resistenza contro gli anticorpi serici di pazienti guariti (possibili reinfezioni?), e contro molti anticorpi monoclonali neutralizzanti, incluso un anticorpo autorizzato dal FDA statunitense.

Un modo per aggirare il problema, suggeriscono gli Autori, potrebbe essere l’uso di anticorpi diretti contro siti altamente conservati su RBD.

La pubblicazione è il frutto di una ricerca condotta da tempo su anticorpi di minime dimensioni (“nanoanticorpi”) di alpaca e lama, che negli ultimi mesi hanno mostrato di poter essere una promettente risorsa per bloccare in modo efficace il coronavirus SARS-Cov-2. I ricercatori hanno promosso la produzione di nanoanticorpi negli alpaca e nei lama (animali il cui sistema immunitario genera naturalmente sia anticorpi, sia piccole immunoglobuline della dimensione di un decimo rispetto a quelle umane) somministrando alle due specie un vaccino a base di proteina virale Spike, e isolando i nanoanticorpi, quattro dei quali hanno mostrato eccezionale capacità di bloccare la diffusione del virus in cellule umane in coltura. La microscopia crioelettronica ha rivelato le modalità “strutturali” del loro legame con Spike, e ha permesso di unire con un ponte proteico due nanoanticorpi diversi in una combinazione capace di legare due siti diversi (epitopi) della proteina Spike di SARS-CoV-2. Il nanoanticorpo del lama riconosce esattamente la superficie che il virus utilizza per legare il recettore cellulare ACE2 e, quando unito a uno dei nanoanticorpi di alpaca, riconosce un sito aggiunto di Spike. Il nanoanticorpo di combinazione si è dimostrato “…una vera trappola…nei confronti di SARS-Cov-2”. Oltre a legarsi meglio rispetto ad anticorpi singoli, è in grado di bloccare la replicazione virale anche nelle varianti mutate del coronavirus. I ricercatori ritengono che questi nanoanticorpi possano essere utilizzati in un trattamento farmacologico aggiungendosi alla vaccinazione contro COVID-19.

Poiché COVID -19 è una malattia nuova, siamo solo all’inizio della comprensione dei suoi effetti a lungo termine sulla salute dei pazienti. Questa ricerca indica che la maggior parte delle persone continua a convivere con almeno alcuni degli effetti del virus dopo aver lasciato l’ospedale, e sottolinea la necessità di cure post-dimissione, in particolare per coloro che soffrono di infezioni gravi. Questa ricerca, che ha provato a fotografare l’estensione del fenomeno (ribattezzato come sindrome del long COVID), è presentata come lo studio più ampio e con il follow-up più lungo sul tema (circa 6 mesi, su 1700 persone) per gli adulti affetti da COVID-19 dimessi dagli ospedali. Il 76% riferisce almeno un sintomo durante il follow-up: fatica, debolezza muscolare, difficoltà di sonno, disturbo di gusto e olfatto, vertigini; il 23% riporta ansia, depressione, confusione e “nebbia mentale”; dal 20 al 50% dei casi si osservano anomalie a livello polmonare e disfunzioni renali. I test di controllo sugli anticorpi nel sangue di 94 pazienti dopo sei mesi hanno rivelato che i livelli di anticorpi neutralizzanti erano inferiori del 53% rispetto al massimo dell’infezione. 

In un editoriale di accompagnamento, Monica Cortinovis, Norberto Perico e Giuseppe Remuzzi (Lancet , https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00039.8) ricordano che negli ospedali sono già stati allestiti ambulatori che permetteranno di chiarire meglio il quadro ancora sfuggente dell’ evoluzione dell’infezione da coronavirus, e a comprendere i fattori, incluse le terapie, che possono influenzare le conseguenze a lungo termine della malattia.

Il COVID-19 ha infettato 78 milioni di persone ed è responsabile di oltre 1,7 milioni di decessi fino ad oggi. Si è osservato che l’infezione è associata allo sviluppo di livelli variabili di anticorpi con attività in grado di neutralizzare la malattia in modelli animali. I ricercatori responsabili di questa rassegna affermano che, pur essendo noto che i livelli di anticorpi diminuiscono con il tempo, finora non sono state esaminate la natura e la qualità delle cellule B della memoria immunitaria, deputate a produrre anticorpi in caso di reinfezione. Hanno quindi valutato la risposta della memoria umorale in una coorte di 87 individui a 1.3 e 6.2 mesi dopo l’infezione. L’analisi dei dati ha mostrato che i titoli di anticorpi IgM e IgG anti-SARS-CoV-2 dello “spike receptor binding domain” (Rbd) diminuiscono in modo significativo, e che nel plasma l’attività di neutralizzazione dell’infezione scende di cinque volte in presenza di pseudotipo virale. Il numero di cellule B della memoria specifiche per Rbd rimane tuttavia invariato nel tempo; inoltre all’ultima valutazione (6.2 mesi dopo l’infezione) le cellule B della memoria immunitaria hanno mostrato un turnover clonale, e gli anticorpi espressi sono caratterizzati da una maggiore ipermutazione somatica, da una maggiore potenza e da una maggiore resistenza alle mutazioni di Rbd. Quest’ultimo dato indica una risposta umorale in continua attività che risulta una notizia positiva per quanto riguarda le varianti della malattia.

 

La variante VOC 202012/01, lineage B.1.1.7 (chiamata comunemente “variante inglese”) è definita per la presenza di numerose mutazioni nella proteina spike del virus (delezione 69-70, delezione 144, sostituzione amminoacidica N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H) e da mutazioni in altre regioni del genoma virale.

Diversi studi realizzati con modelli matematici hanno evidenziato che la variante VOC 202012/01, linea B.1.1.7 presenta una maggiore trasmissibilità. Si sospetta inoltre che essa si possa associare ad una maggiore virulenza.

Al fine di stimare la diffusione della variante VOC202012/01 in Italia, è stata realizzata una prima indagine preliminare coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità con il supporto della Fondazione Bruno Kessler e in collaborazione con il Ministero della Salute, le Regioni e le Province autonome (PPAA). L'obiettivo di questa indagine è stato quello di identificare, tra i campioni con risultato positivo per SARS- CoV-2 possibili casi di infezione riconducibili alla variante VOC 202012/01 di SARS-CoV-2.

In totale, hanno partecipato all’indagine 16 Regioni/PPAA. Su 3.984 casi con infezione da virus SARS-CoV-2, sono stati effettuati 852 sequenziamenti, di questi 495 infezioni sono risultate riconducibili a virus SARS-CoV-2 variante VOC 202012/01. Le stime di prevalenza regionale risultano molto diversificate con stime comprese tra 0% e 59%. La prevalenza nazionale di VOC 202012/01 il 4-5 febbraio 2021 è pari a 17,8%. Tale valore tiene in conto dei casi notificati nelle Regioni/ PPAA nei due giorni della indagine e non una stima sui dati nazionali.
A partire da questi risultati per quanto non privi di potenziali limiti e bias, vengono proposte le seguenti riflessioni:
1) Considerata la maggior trasmissibilità della variante studiata, e considerato l’andamento in altri paesi interessati precocemente dalla diffusione della VOC 202012/0, è prevedibile che questa nelle prossime settimane diventi predominante nello scenario italiano ed europeo; 
2) Nel contesto italiano in cui la vaccinazione delle categorie di popolazione più fragile sta procedendo rapidamente ma non ha ancora raggiunto coperture sufficienti, la diffusione di varianti a maggiore trasmissibilità può avere un impatto rilevante se non vengono adottate misure di mitigazione adeguate. 
3) Nell’attuale scenario europeo e nazionale caratterizzato dalla emergenza di diverse varianti è necessario continuare a monitorare con grande attenzione la circolazione delle diverse varianti del virus SARS-CoV-2; 
4) Al fine di contenerne ed attenuarne l’impatto sulla circolazione e sui servizi sanitari è essenziale, in analogia con le strategie adottate negli altri paesi europei, rafforzare/innalzare le misure in tutto il Paese per contenere e ridurre la diffusione del virus SARS CoV-2 mantenendo o riportando rapidamente i valori di Rt inferiori a 1 e l’incidenza a valori in grado di garantire la possibilità del tracciamento di tutti i casi (in Italia tale condizione si verifica con un valore di incidenza pari o inferiore a 50 nuovi casi x 100.000 in 7 giorni).