Pubblicazioni scientifiche

Articoli selezionati dalla nostra Commissione

Trovate qui gli articoli scientifici e più interessanti sul Covid 19 suddivisi per argomento: gli aspetti clinici, le terapie, i fattori predisponenti,  le strategie per il contenimento dell'infezione, l'importanza dei dati e la loro comunicazione

 

 

La rassegna è curata dai Soci Alberto Piazza e Amalia Bosia e verrà aggiornata con cadenza settimanale sino al 24 giugno 2020.

______________________________________________________________

IN EVIDENZA

I tre Autori, a nome della Commissione Salute dell’Accademia Nazionale dei Lincei, riassumono le conclusioni del loro apprezzato Secondo Rapporto Covid-19 passando in rassegna gli insegnamenti che la pandemia da Covid-19 ci ha fornito con un elenco chiaro ma esaustivo di  dieci “materie”: il virus, l’infezione, gli aspetti immunitari, l’infiammazione, la trombosi, i test diagnostici, gli aspetti clinici, la terapia, i vaccini anti-SARS-Cov-2, il grado di preparazione e l’ulteriore ricerca da attivare. La sintesi ricostruisce in modo esemplare, con una bibliografia di 17 riferimenti tutti pubblicati nel 2020, lo sviluppo della virulenza mostrando che non è solo questa a influenzare la capacità del virus di adattarsi a un nuovo ospite:  non c’è una regola generale e quando il parassita entra in una nuova specie si innescano selezioni positive e negative che tendono a strutturare il virus a vantaggio della sua diffusione. La conclusione degli “insegnamenti” può ben riferirsi anche alla conclusione della serie di contributi che l’Accademia delle Scienze ha inteso offrire al pubblico interessato: “Oggi, come mai è successo prima, abbiamo il bisogno disperato di ripensare ai concetti di medicina di precisione che abbiamo impiegato decenni a sviluppare. Dobbiamo insistere sui nostri sforzi  per ottenere la terapia giusta per il paziente giusto nel momento giusto. Senza proporci di cercare la “bacchetta magica”, dovremmo apprezzare gli sforzi per rispondere a domande di ricerca  e se la risposta pone nuove domande, dovremmo apprezzarle ancora di più

______________________________________________________________

VACCINI

 

La Tavola allegata all'articolo dal titolo “I vaccini Covid-19 nelle sperimentazioni cliniche” illustra lo stato dell’arte delle dieci sperimentazioni attualmente in corso elencando il nome del progetto, chi lo sviluppa, le proprietà e la fase della sperimentazione. L’editoriale che la commenta si conclude sottolineando che i ricercatori dell’Università di Oxford e l’azienda farmaceutica AstraZeneca sperano di ottenere i primi dati relativi alla fase 3 della sperimentazione questa estate. Sebbene molti infettivologi ritengano che anche l’obiettivo di produrre il primo vaccino entro 18 mesi configuri un programma incredibilmente protervo (“an incredibly aggressive schedule”), pochi ottimisti ritengono che centinaia di milioni di dosi di vaccino possano esser pronti per la distribuzione entro la fine del 2020.

Due tra i più noti immunologi italiani rispondono a domande attese e verosimili  sulla progettazione e la produzione di vaccini candidati a prevenire Covid-19. I temi in questione sono: 1) la probabilità di creare un vaccino efficace. Buona, grazie alle mutazioni rare del virus, alla presenza di anticorpi in pazienti guariti, alla protezione verso un secondo contagio. A oggi ignota tuttavia la durata della protezione e la possibilità di una successiva infezione; 2) quale tipo di vaccino. Sono descritti i possibili bersagli capaci di indurre la risposta immunitaria (con relative tecnologie) e la verifica di sicurezza ed efficacia del vaccino in modelli animali affidabili e/o in volontari; 3) chi decide, chi rischia, chi paga. Sono citati i dati tecnici legati ai problemi di produzione e i costi della commercializzazione del vaccino a fronte delle basse probabilità di successo e le grandi aggregazioni di risorse che nascono dalle alleanze tra aziende e istituzioni. 4) chi produce il vaccino e per chi. È prevedibile che i vaccini anti Covid-19 saranno disponibili, per un tempo di cui è ignota la durata, solo in alcune nazioni. L’OMS , per cercare di bloccare atteggiamenti predatori, sta cercando di impegnare i vari paesi del mondo in un accordo di equità nella distribuzione. I due Autori concludono dicendo che “[...] dato l’imprevedibile andamento della pandemia, [...] il vaccino potrebbe quasi divenire superfluo.”

Editoriale pubblicato su The Scientist interessante soprattutto per la Tabella (aggiornata al 11.05.2020) in cui sono indicati i progetti di ricerca e di produzione di vaccini attualmente in corso nel mondo. La colonna DEVELOPER(S) indica quale istituzione è impegnata nello sviluppo del vaccino; la colonna VACCINE METHOD la metodologia impiegata; la colonna EVIDENCE la documentazione della ricerca già svolta; e la colonna STATUS lo stato dell’arte attuale.

______________________________________________________________

ASPETTI CLINICI

 

Il lavoro descrive le complicanze neurologiche, che, in aggiunta a quelle polmonari, cardiovascolari ed ematologiche, collaborano a rendere gravissima e spesso mortale la patologia da Covid-19. Illustra la modalità di entrata del virus attraverso la barriera emato-encefalica (in cui è abbondante il recettore del virus ACE2), la massiva risposta infiammatoria, con ipossia, edema e ischemia, l'elevata mortalità di pazienti portatori di pre-esistenti patologie cerebro-vascolari, gli esiti di encefalopatia ipossico-ischemica nei sopravvissuti. Tra le complicanze neurologiche di Covid-19 sono in particolare citate: 1) la malattia acuta cerebro-vascolare (infiammazione, coagulazione intravascolare disseminata, ictus); 2) l'encefalite necrotizzante; 3) la sindrome di Guillain-Barrè (grave polineuropatia infiammatoria acuta, rapidamente progressiva, con paralisi flaccida simmetrica ascendente e insufficienza respiratoria). È di particolare interesse l’ultimo capitolo del lavoro, che descrive gli effetti neurologici  e le reciproche interazioni tra i numerosi farmaci che sono stati recentemente utilizzati e/o proposti per la terapia di Covid-19​.

L’articolo descrive il lavoro di identificazione di un test diagnostico sensibile  e specifico per pazienti di SARS-CoV-2 asintomatici, sintomatici, convalescenti, guariti e potenzialmente immuni. L’OMS raccomanda  un tampone nasofaringeo/orofaringeo su cui effettuare la ricerca dell’RNA virale: la positività della RT-PCR utilizzata indica soltanto la presenza dell’RNA e non necessariamente del virus vitale. L’articolo illustra: 1) l’accuratezza diagnostica del tampone nasofaringeo rispetto a quello orofaringeo; 2) la necessità di una raccolta ripetuta di tamponi; 3) la sensibilità della RT-PCR su tampone rispetto a quella di una tomografia computerizzata del torace (polmonite virale); 4) la ricerca del RNA virale su campioni biologici diversi, i cui tempi di negativizzazione possono informare su guarigione e non contagiosità dei pazienti.

Il lavoro riporta i dati sulla ospedalizzazione di pazienti portatori di infarto del miocardio con sopraslivellamento del segmento ST dell’elettrocardiogramma (STEMI) durante la pandemia Covid-19 e la relativa differenza di genere. È ricordata la significativa diversa mortalità da Covid-19 delle donne in ogni paese (in Italia 37% contro 63% degli uomini), e le interpretazioni fornite. Sono riportati i dati dei ricoveri per STEMI in tre ospedali di Piemonte-Lombardia nel periodo marzo-aprile 2020 a fronte degli stessi nel 2019: sono globalmente diminuiti del 30%, con una significativa differenza tra donne (meno 59%) e uomini (meno 12%) . Sono presentate e discusse le possibili interpretazioni.  Si osserva che la patofisiologia di STEMI nelle donne affette da Covid-19 non è chiara, poiché la maggior  parte di loro hanno arterie coronariche apparentemente normali: è importante in tal caso una angiografia coronarica.​

L’articolo descrive il lavoro di identificazione di un test diagnostico sensibile  e specifico per pazienti di SARS-CoV-2 asintomatici, sintomatici, convalescenti, guariti e potenzialmente immuni. L’OMS raccomanda  un tampone nasofaringeo/orofaringeo su cui effettuare la ricerca dell’RNA virale: la positività della RT-PCR utilizzata indica soltanto la presenza dell’RNA e non necessariamente del virus vitale. L’articolo illustra: 1) l’accuratezza diagnostica del tampone nasofaringeo rispetto a quello orofaringeo; 2) la necessità di una raccolta ripetuta di tamponi; 3) la sensibilità della RT-PCR su tampone rispetto a quella di una tomografia computerizzata del torace (polmonite virale); 4) la ricerca del RNA virale su campioni biologici diversi, i cui tempi di negativizzazione possono informare su guarigione e non contagiosità dei pazienti.

Il Covid-19 agisce in maniera differente da qualsiasi altro patogeno incontrato finora. Alcuni medici in un articolo pubblicato su Science a firma della redazione del giornale, presentano una visione d'insieme su cosa può succedere nell'organismo dopo l'ingresso del virus. Si tratta di un'infezione sistemica, che non colpisce solo cuore e polmoni, ma danneggia anche vasi sanguigni, reni, intestino, occhi e cervello, in una progressione che inizia con l'ingresso nella gola e nel naso. Qui il virus, tramite il recettore Ace2, invade le cellule e si moltiplica: a questo punto la persona contagiata può iniziare ad avere sintomi, come febbre, tosse secca, mal di gola, dolori in tutto il corpo e mal di testa. Se l'organismo non riesce a bloccare l'espansione del virus, l'infezione si estende ai polmoni.  Risulta molto chiara l'esposizione di un processo complesso che coinvolge molti organi e presumibilmente l’interazione di più meccanismi di azione.

ACE2 (angiotensin converting enzyme -2), enzima di membrana espresso in numerosi organi, degrada angiotensina II limitandone gli effetti di vasocostrizione, infiammazione e trombosi. L’ingresso di COVID-19 nella cellula tramite il recettore ACE2 comporta demolizione della proteina enzimatica e perdita dell’azione catalitica. Questa “down-regulation” indotta dall'invasione virale è particolarmente grave in pazienti affetti da Covid-19 e portatori di patologie in cui l’attività basale di ACE2 è già significativamente diminuita (i.e. età avanzata, ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari). Tra le scelte terapeutiche possibili sono valutate: inibitori del recettore di angiotensina II e ACE2 solubile ricombinante umana.

Il lavoro descrive alcuni aspetti (comuni in parte ad altri coronavirus e influenza-virus) del meccanismo attraverso cui il virus SARS-CoV-2 entra nella cellula, utilizzando colture primarie di cellule umane ottenute da organi diversi (polmone, rene, fegato).  Dimostra che:1) l’entrata dipende dal legame della subunità S1 della proteina S ( “spike”) del virus al recettore cellulare (ACE2); 2) l’entrata richiede la scissione proteolitica della proteina S ai siti S1/S2 e  S2’ a opera della serina-proteasi cellulare. TMPRSS2, evento che permette la fusione delle due “membrane” (virale e cellulare) , processo guidato dalla subunità S2;  3) la struttura del sito di legame al recettore cellulare ACE2  è simile a quella di altri coronavirus;  4) un inibitore di TMPRSS2  blocca parzialmente l’ingresso del virus SARS-CoV-2 in colture di cellule polmonari; 5) il siero di pazienti convalescenti contenente anticorpi anti-proteina S virale inibisce in modo specifico l’entrata di SARS-CoV-2.

​L’attivazione e l’entrata nella cellula di SARS-Cov-2 dipendono dalla presenza di una serina-proteasi della superficie cellulare (TMPRSS2) che apparentemente non sembra avere alcun ruolo rilevante in alcun organo, ma che è nota : a) essere presente sulla faccia luminale dell’epitelio prostatico; b) aumentare in modo significativo la sua espressione in risposta agli androgeni e nel carcinoma prostatico. Aumentata suscettibilità a infezioni da virus influenzale è presente in pazienti portatori di polimorfismo associato ad aumento di TMPRSS2. La forte regolazione di TMPRSS2 da androgeni suggerisce l’ipotesi che questa possa spiegare la predominanza di COVID-19 nei maschi . La modulazione dell’aumentata espressione di TMPRSS2 può essere ottenuta tramite: a) blocco della via androgenica; b) uso di inibitori della proteasi.

Dopo aver fornito la precedente prima evidenza genetica che ACE2 è il recettore di SARS-CoV e protegge il polmone dal danno severo e dalla morte causata daSARS-CoV, questo lavoro si chiede se ACE2 solubile ricombinante umana (hrsACE2) è in grado di bloccare la crescita di SARS-CoV-2. La ricerca: 1) ha isolato SARS-CoV-2 da un paziente affetto e l’ha coltivato con successo nella linea cellulare Vero E6;2) ha dimostrato che hrsACE2inibisce l’infezione di Vero cells da SARS-CoV-2in modo dose –dipendente bloccando l’attacco del virus alle cellule ; 3) hrsACE-2 inibisce l’infezionedaSARS-CoV-2 in “organoidi” ottenuti da capillari umani; 4) hrsACE2 inibisce l’infezione da SARS-CoV-2 in “organoidi” ottenuti da rene umano. Questi risultati dimostrano che hrsACE2 può bloccare in modo significativo gli stadi iniziali della infezione da SARS-CoV-2.

Pubblicato come preprint su Zenodo.

______________________________________________________________

TERAPIA

 

Il raloxifene appartiene al gruppo dei «modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni»: è già sul mercato ed è noto per il buon livello di sicurezza e tollerabilità. Il consorzio europeo “Exscalate4CoV”, che ne sta valutando la potenzialità terapeutica contro Sars-CoV-2, ha ri-brevettato il farmaco per la nuova indicazione ed è pronto a produrlo in grandi quantità. In Italia non è stato saggiato sull'uomo contro Covid, per la scarsità di nuove infezioni, mentre l’autorità sanitaria della Corea del Sud ne avrebbe confermato l’efficacia su alcuni pazienti. La valutazione delle potenzialità contro Covid del raloxifene è stata possibile grazie al lavoro del consorzio pubblico-privato “Exscalate4CoV”, finanziato dal programma “Horizon 2020” dell’Unione Europea per la ricerca e l’innovazione, composto da 18 partner (tra cui l’Istituto Spallanzani di Roma) e guidato da Dompé farmaceutici. L’identificazione della   molecola è avvenuta grazie allo screening virtuale su oltre 400mila molecole messe a disposizione da Dompé e dal Fraunhofer Institute (organizzazione tedesca che raccoglie 60 Istituti di ricerca). Sono state saggiate settemila molecole con caratteristiche interessanti: 100 sono risultate attive in vitro e 40 hanno dimostrato capacità di contrastare il virus su cellule animali. Tra questi, il raloxifene è risultato promettente: potrebbe essere efficace nel bloccare la replicazione del virus nelle cellule e potrebbe quindi ostacolare la   progressione della malattia, in particolare nei casi di diagnosi precoce o in casi asintomatici

Traduzione italiana apparsa su Le scienze di un articolo pubblicato su Nature il 16 giugno. Un comune cortisonico in compresse ha dimostrato di essere efficace in un ampio studio su pazienti COVID-19, riducendo di circa un terzo la mortalità di quelli gravemente malati. Grazie anche al suo costo limitato, il farmaco potrebbe avere un impatto globale di grande rilievo sulla pandemia. Una sperimentazione clinica randomizzata e controllata nel Regno Unito ha infatti scoperto che uno steroide poco costoso e di uso comune può salvare la vita a persone gravemente malate di COVID-19. Il farmaco, il cui nome è desametasone, è il primo che ha dimostrato di ridurre i decessi dovuti al coronavirus: nella sperimentazione ha ridotto di circa un terzo i decessi di pazienti che erano in terapia intensiva a causa di un'infezione grave da coronavirus. Lo studio ha arruolato 2100 partecipanti che hanno ricevuto desametasone a una dose bassa o moderata di sei milligrammi al giorno per dieci giorni, e ha confrontato l’evoluzione della malattia nei partecipanti con quella in circa 4300 persone di controllo che hanno ricevuto altre terapie standard per l'infezione da coronavirus.

L’analisi descritta in questa pubblicazione dimostra che la maggior parte delle sperimentazioni cliniche ufficialmente registrate in corso fino al 26 Marzo 2020, dirette a valutare l’efficacia di eventuali terapie per la malattia da coronavirus, hanno seguito un disegno sperimentale che limiterà notevolmente il loro valore per tale valutazione. Si tratta di 201 sperimentazioni cliniche di cui 100 registrate in Cina, 78 negli Stati Uniti; delle 201 sperimentazioni, 126 hanno arruolato pazienti dalla Cina, 31 dall'Europa e 14 dagli Stati Uniti. Un'osservazione risultata evidente è che molte delle sperimentazioni esaminate erano prive dei requisiti scientifici necessari per ottimizzarne il loro valore scientifico, per esempio una definizione rigorosa del gruppo di controllo non affetto da patologia e l’adozione della procedura “in cieco” in cui la somministrazione della terapia non sia influenzata dal clinico. Inoltre in circa un terzo delle sperimentazioni non è stata chiaramente definita la fine della sperimentazione così che riesce impossibile discriminare il successo dal fallimento della terapia.  Concludono gli Autori: “a causa di queste debolezze, molti di questi studi sono destinati a rimanere preliminari. Data la comprensibile urgenza di identificare in modo definitivo il potenziale beneficio delle terapie per contrastare l’infezione da COVID-19, questo è un esempio in cui non desidereremmo scrivere che è necessaria ulteriore ricerca a causa di un disegno sperimentale mal disegnato o mancante”. Rilievi tanto più importanti quando si consideri che dal 26 marzo, data che conclude l’arco di tempo dell’analisi, all’8 giugno 2020, giorno in cui l’articolo viene pubblicato, il numero delle sperimentazioni cliniche è aumentato da 200 a circa 2000.

A due mesi dall'inizio del lock-down il Centro Einaudi ha organizzato un seminario dal titolo “Un modello contro il virus”.  Qui il link all’intervento di Gianpiero Pescarmona, in cui vengono sottolineati i problemi ai quali occorre trovare soluzioni concrete nell'affrontare la pandemia. È naturalmente importante lo studio del virus e delle strategie per arrestarne il contagio, ma è di immediata utilità individuare il profilo clinico delle persone che si ammalano e l’evoluzione della patologia. La terapia dovrebbe mirare non solo e non tanto alla ricerca di farmaci nuovi ma anche dal monitoraggio e dall'analisi dei farmaci assunti dalle persone affette da malattie preesistenti. Nella tabella riassuntiva finale sono state raggruppate le molecole più importanti nella patogenesi delle malattie preesistenti più comuni e la loro relazione allo specifico fattore di rischio per COVID-19.    

L’AIFA ( Agenzia Italiana del Farmaco) ha approvato negli ultimi due mesi 30 sperimentazioni cliniche su pazienti Covid, che analizzano l’efficacia e la sicurezza di 16 molecole diverse, farmaci che in passato sono stati messi a punto per altre patologie. Si tratta di: 1) antivirali, tra cui favipiravir testato su pazienti gravi, remdesivir su pazienti affetti da una forma moderata o grave, lopinavir-ritonavir somministrato precocemente a domicilio; 2) anti-infiammatori, tra cui anticorpi monoclonali diretti contro le citochine, l’alcaloide colchicina, e la clorochina; 3) anti-coagulanti (enoxaparina e defibrotide) per prevenire trombosi ed embolie. In ultimo la plasmaferesi, che prevede come arma efficace il plasma dei guariti contenente anticorpi contro Sars-Cov-2, vede coinvolti 56 centri distribuiti in 12 Regioni.

​Il desiderio di trovare prove dove ci siano soltanto caso e coincidenze, la rinuncia ad     accettare l’incertezza e la tendenza a considerare più credibili informazioni che         avvallano ipotesi preconcette espongono ricercatori e medici a errori cognitivi, responsabili, tra gli altri, dell’allarme scattato ai primi di marzo sulla potenziale pericolosità delle terapie anti-ipertensive con ACE inibitori. Studi successivi non hanno trovato alcuna correlazione tra l’uso di questi farmaci e l’infezione o la sua evoluzione. É inoltre emersa la probabilità che gli ACE inibitori abbiano un ruolo protettivo nei pazienti con Covid-19, alla luce del ruolo che ACE2, enzima recettore del virus, svolge nel sistema renina-angiotensina (azione antiinfiammatoria, vasodilatatrice e cardioprotettiva). La maggior gravità dell’infezione nei cardiopatici è associata a bassi livelli di ACE2, mentre gli ACE inibitori inducono l’espressione dell’enzima. É dimostrato inoltre che in topi privi del gene che codifica per ACE2 il danno polmonare si estende più rapidamente. Sono in corso sperimentazioni cliniche per valutare il ruolo di ACE inibitori nel rischio di ricovero e di morte di un vasto numero di pazienti ipertesi malati di Covid-19.        

Lo scopo di questo articolo è di elaborare  e convalidare un punteggio di gravità della malattia dei pazienti affetti da COVID-19 così da ottimizzare alla loro accettazione nelle Unità di Pronto soccorso sia la terapia sia l’impiego delle risorse disponibili. L’analisi retrospettiva ha coinvolto 19 ospedali cinesi. La coorte esaminata include 1.590 pazienti la cui età media è di 48,9 anni di cui 904 sono di sesso maschile. Dei 72 indicatori presi inizialmente in considerazione ,10 variabili sono risultate indipendenti e predittive di rischio, quindi usate per un suo punteggio: radiografia del polmone (rapporto causale, ovvero probabilità di malattia dipendente dalla variabile rispetto alla probabilità di malattia che non dipende da quella variabile, uguale a 3,39), età (1,03), emottisi (4,53) , dispnea (1,88), incoscienza (4,71), numero di altre patologie (1,60), tumori pregressi (4,07), rapporto neutrofili-linfociti (1,06), lattato deidrogenasi (1,002), bilirubina diretta (1,06). Dal valore di tali variabili si può calcolare gratuitamente il punteggio di rischio dal sito disponibile on line cliccando qui.

L’articolo annuncia la proposta di un programma di collaborazione tra governo/i, industria/e e istituzioni di ricerca, finalizzata alla produzione e alla distribuzione di un vaccino anti-Covid-19 efficace e sicuro. Denominata ACTIV (Accelerating COVID-19 Therapeutic Intervention and Vaccines) la proposta è stata fatta dal NIH (National Institutes of Health) degli Stati Uniti. Sono descritti i temi su cui saranno necessarie decisioni concordate, tra cui: a) la costruzione di antigeni capaci di generare anticorpi funzionalmente efficaci; b) le modalità di reclutamento per le sperimentazioni cliniche; c) la durata della immunità clinica e sierologica; d) l’armonizzazione dei protocolli di valutazione; e) la condivisione dei risultati, delle nuove tecnologie e dei costi che saranno necessari a sostenere la produzione del/i nuovo/i vaccino/i.

​Si stanno avviando studi nazionali e locali sull'impiego, nei pazienti con Covid-19, della “plasmaterapia”, che consiste nell'infusione di plasma di soggetti guariti, contenente anticorpi specifici contro il virus. Questa pratica clinica è già stata utilizzata per il trattamento di numerose malattie causate da virus. Il suo impiego per la terapia di Covid-19 ha prodotto risultati non chiari, e, in pazienti molto gravi, ha evidenziato un blocco della replicazione virale, ma non effetti terapeutici. Le perplessità riguardano: la concentrazione variabile di anticorpi neutralizzanti, la possibilità di eventi avversi, il problema della definizione di “donatore guarito”. Tuttavia, a fine aprile 2020, 2100 ospedali degli Stati Uniti si sono registrati per poter infondere la plasmaterapia, arruolando quasi 6000 pazienti.

Sono descritti i risultati di una sperimentazione che utilizza la combinazione di tre farmaci, interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir ( un inibitore di proteasi più un inibitore di cyt-P450 che rallenta il catabolismo del primo)e ribavirina (analogo del nucleoside guanosina, che induce errori nella trascrizione del genoma virale). Il trattamento, se confrontato con la sola somministrazione di lopinavir-ritonavir: 1) elimina la presenza del virus nei diversi tamponi e nelle feci; 2) sopprime l’aumento di interleuchina-6; 3) allevia i sintomi e ha effetti collaterali molto limitati; 4) diminuisce il tempo di degenza; 4) riduce in modo molto significativo la diffusione dell’infezione da parte dei pazienti.

​Poiché un vaccino anti Covid-19 non è attualmente disponibile, l’articolo descrive i farmaci che sono o possono oggi diventare utili per la terapia dei pazienti con Covid-19. Illustra in particolare: 1) il ruolo di Remdesivir, primo farmaco anti-Covid-19 approvato dalla FDA, il suo meccanismo d’azione (analogo di ATP, inibisce la RNA polimerasi del coronavirus), i risultati della sperimentazione. Cita inoltre l’efficacia di un altro analogo nucleotidico (NHC) efficace contro virus mutati resistenti a Remdesivir; 2) gli inibitori delle proteasi (i.e. TMPRSS2) della cellula ospite; 3) un anticorpo monoclonale che agisce contro l’interleuchina 6; 4) la clorochina e l’idrossiclorochina e le 30 sperimentazioni internazionali oggi in corso sui due farmaci; 5) il plasma iperimmune , strategia che utilizza l’intero pool anticorpale di pazienti convalescenti o guariti; 6) l’ivermectina, antiparassitario ad attività antivirale per cui è previsto l’inizio di un trial.

Il disegno di questa sperimentazione clinica è analogo a quello descritto tra le pubblicazioni interessanti (qua sotto) The Current and Future State of Vaccines, Antivirals and Gene Therapies Against Emerging Coronaviruses con la differenza che il numero di pazienti ammonta a 1.063 e sono stati ricoverati in diversi ospedali degli Stati Uniti. La sperimentazioni clinica controllata è conosciuta con la denominazione Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT), ed ebbe inizio il 21 febbraio. Una Commissione di monitoraggio (DSMB), indipendente dai ricercatori coinvolti nella raccolta ed elaborazione dei dati, è stata incaricata di un’analisi preliminare della sperimentazione e nella sua riunione del 27 aprile, in attesa della pubblicazione di uno specifico Rapporto, ha reso noto che:  (1) i pazienti trattati con remdesivir vengono dimessi dall'ospedale entro un tempo minore (del 31%) rispetto a quelli non trattati: più esattamente un tempo medio di 11 giorni nei pazienti trattati con remdesivir e di 15 giorni nei pazienti non trattati la cui differenza è statisticamente significativa; (2) anche la mortalità sembra differenziare i due gruppi: un tasso dell’8% nel gruppo trattato con remdesivir e del 11,6% nel gruppo non trattato. La differenza va nella direzione di un beneficio del trattamento ma non è statisticamente significativa.

Si tratta della prima sperimentazione clinica controllata sull'effetto terapeutico del farmaco antivirale remdesivir su 237 pazienti gravemente infetti da COVID-19 ricoverati in 10 ospedali di Hubei, in Cina. Nell'arco di tempo compreso tra il 6 febbraio e il 12 marzo 2020, 158 pazienti sono stati assegnati casualmente al gruppo trattato con il farmaco remdesivir e 79 al gruppo non trattato con tale farmaco (placebo). Il trattamento con remdesivir non è stato associato a una differenza statisticamente significativa dei tempi di miglioramento clinico. Tuttavia anche se non statisticamente significativo, la velocità con cui i pazienti trattati con remdesivir sono clinicamente migliorati è stata maggiore di quella dei pazienti non trattati. Lo studio conclude che non risultano benefici clinici statisticamente significativi causati dalla terapia mediante remdesivir. Tuttavia la riduzione dei tempi di guarigione in coloro che sono trattati, soprattutto nella fase iniziale dell'infezione, richiede una sperimentazione clinica controllata con campioni di maggiori dimensioni .

  • Longping V. Tse, Rita M. Meganck, Rachel L. Graham and Ralph S. Baric ,

The Current and Future State of Vaccines, Antivirals and Gene Therapies Against Emerging Coronaviruses (24.04.2020)

Più di 1.650 articoli sul COVID-19 sono già elencati in databases quali Google Scholar, con un aggiornamento quotidiano di circa 12 pubblicazioni. Il registro ClinicalTrials.gov elenca più di 460 sperimentazioni cliniche in corso sul COVID-19, la maggior parte delle quali sono ancora in uno stadio iniziale. Gli approcci sperimentali sono diversi e questa pubblicazione, diretta anche a non specialisti, passa in rassegna in modo sistematico le possibili strategie cliniche che sono state adottate nei confronti non solo dei coronavirus ma anche di ceppi ancora sconosciuti che potranno emergere in futuro. Gli Autori propongono che, in attesa della prevenzione mediante il vaccino, gli approcci terapeutici più promettenti e rapidamente disponibili siano quelli mediante farmaci antivirali quali il remdesivir  e la terapia genica.

La grave sindrome respiratoria acuta causata da Covid-19 coinvolge il ruolo di ACE2, enzima che fisiologicamente controlla il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) producendo un importante vasodilatatore, ed è il recettore funzionale di Covid-19.Gli inibitori di ACE, enzima che regola la sintesi di un potente vasocostrittore (Ang II), e gli inibitori del recettore di Ang II sono tra i farmaci più usati. Studi preclinici suggeriscono che i RAAS-inibitori aumentano l’espressione di ACE2, ma non ci sono dati su pazienti affetti da Covid-19, mentre sono in corso sperimentazioni cliniche sulla sicurezza ed efficacia dei modulatori di RAAS, tra cui ACE2 ricombinante umana. È consigliato continuare ad usare farmaci inibitori di RAAS in pazienti a rischio o affetti da Covid-19.

Il contributo è allegato alla newsletter n. 4 (Aprile 2020) inviata ai Soci dell’Accademia di Medicina di Torino. Si tratta di un'interessante ipotesi sul possibile ruolo della vitamina D nella pandemia da COVID-19. Come la stessa lettera riporta, non sono mancate alcune critiche al contributo, generate dall’averlo considerato erroneamente un lavoro scientifico. In realtà è uno strumento informativo che, insieme alle ben note misure terapeutiche e preventive, potrebbe essere utile per contribuire a sconfiggere l’infezione. Fornisce uno stimolante contributo di conoscenza che anima il dibattito scientifico su un problema di scottante attualità.

______________________________________________________________

FATTORI PREDISPONENTI

Un team interdisciplinare di ricercatori (include le discipline immunologia, ematologia, genomica, bioinformatica e geriatria) si chiede in quale modo l’età e il genere possano condizionare il sistema immunitario umano e riflette su quanto tali modificazioni possano permettere di comprendere il decorso e gli esiti dell’infezione da Covid-19. Sono descritte: 1) le molecole e  le cellule coinvolte nella “immunità innata” e nella “immunità adattativa”, la cooperazione e l’equilibrio tra i due sistemi, le modificazioni età-dipendenti; 2) la rilevante differenza di genere rispetto all'infezione da Covid-19 (letalità: uomini 65%,donne 35%) e le possibili interpretazioni ( stili di vita, co-morbilità, ormoni, ruolo della diversa espressione del recettore virale ACE2 e di altri geni localizzati sul cromosoma X (“X-linked”)); 3) le differenze di genere dei due sistemi immuni e delle loro modificazioni in funzione dell’età (ad esempio il più significativo declino della “immunità adattativa” e della funzione di cellule T negli uomini con l’aumentare dell’età). Anche il “timing” delle modificazioni dei sistemi immuni  è significativamente diverso negli uomini e nelle donne (possibile ruolo di estrogeni e testosterone, rilevanza per interventi preventivi in adulti anziani). Le conoscenze ricavate da individui sani e da pazienti Covid-19  sulla specificità di genere e sulla dipendenza dall'età delle caratteristiche dei sistemi immuni permettono decisioni cliniche  più informate e più efficaci.

Il documento sottolinea che una proporzione significativa di infezioni materne può essere asintomatica, il che rende difficile stimare la reale prevalenza della condizione e compromette la possibilità di garantire percorsi protetti.
É affrontato il tema della trasmissione verticale dell’infezione, che, a oggi, non è stata dimostrata e il rischio di trasmissione in caso di procedure invasive che prevedano un accesso transplacentare.
É presentata una revisione narrativa di 13 studi su modalità del parto,trasmissione verticale, esiti neonatali in donne positive a Covid-19.
Sono descritte le raccomandazioni agli anestesisti che assistono le donne egli indirizzi diversi sul contatto madre-bambino dopo la nascita, sul rooming e sull’allattamento in madri sospette o confermate Covid-19.

Le statistiche rilevate nel mondo evidenziano che l’infezione da Covid-19 produce effetti diversi nelle donne e negli uomini, in termini di percentuale dei contagi e tasso di letalità.
I dati italiani confermano, con un rapporto di circa 3:1 a vantaggio delle donne.
Le ipotesi avanzate: a) generali: abitudini di vita, fattori di rischio e risposte immunitarie diverse; b) di possibile meccanismo: Covid-19 entra nella cellula attraverso il legame con ACE2 (che viene demolito), enzima che protegge il polmone da vasocostrizione, infiammazione e stress. Gli estrogeni aumentano l’espressione di ACE2. L’ipotesi di maggior espressione di ACE2 nei polmoni delle donne è compatibile anche con l’osservazione che l’enzima è codificato in regioni del cromosoma X che sfuggono all’inattivazione di uno dei due X.

In questo saggio Gaël Giraud, economista, gesuita, che è stato chief economist all’Agence Française de Développement, sostiene senza mezzi termini che la catastrofe della pandemia Covid-19 è stata causata dalla privatizzazione della sanità. Il difetto nel nostro sistema economico ora rivelato dalla pandemia è  purtroppo semplice: «se una persona infetta è in grado di infettarne molte altre in pochi giorni e se la malattia ha una mortalità significativa, come nel caso di Covid-19, nessun sistema economico può sopravvivere senza una sanità pubblica forte e adeguata». La lezione che percorre tutto il saggio è quindi che non può esistere un capitalismo efficiente senza un forte sistema di servizi pubblici: occorre riconvertire la produzione, regolare i mercati finanziari; ripensare gli standard contabili, al fine di migliorare la resilienza dei nostri sistemi di produzione; lanciare un grande piano di risanamento per la reindustrializzazione ecologica e la conversione massiccia alle energie rinnovabili. 

Mentre non è stata trovata una associazione statisticamente significativa di ACE2 con la gravità della malattia ed effetti diversi nelle donne e negli uomini nel campione italiano esaminato, la proteasi TMPRSS2 è di particolare interesse. Non solo esistono delle varianti, ma la sua espressione è modulata da ormoni maschili, e ciò potrebbe essere collegato alla maggior gravità della COVID-19 nei maschi.

____________________________________________________________________________________________

STRATEGIE PER IL CONTENIMENTO DELL'INFEZIONE

Il lavoro di rassegna analizza una decina di infezioni virali umane e animali, ricostruendo la filogenesi dei determinanti molecolari della virulenza e mostrando che non è solo questa a influenzare la capacità del virus di adattarsi a un nuovo ospite, che non c’è una regola generale e che quando il parassita entra in una nuova specie si innescano una selezione positiva e una negativa che tendono a strutturare il fenotipo a vantaggio della sua diffusione. Gli esempi di evoluzione della virulenza presi dal virus del Nilo occidentale, dal virus dell’influenza aviaria H5N1, dal virus della malattia di Marek, da HIV, dal virus di Ebola, dal virus Zika, dimostrano strategie di modulazione dei fattori che aumentano l'adattamento del virus, senza cadere nell'ingannevole convincimento che i virus col tempo evolvano in forme più benigne o più maligne. Cosa significa tutto questo per SARS-CoV-2? Lo si capirà quando saranno disponibili i risultati di sperimentazioni scientifiche controllate: è presto per fare previsioni, anche se è comprensibile che non si resista all'impulso di elaborare modelli fondati su dati insufficienti e spesso raccolti in modo poco rigoroso.​

Si tratta di un post del blog di Erin Bromage, professore di biologia all'Università del Massachusetts di Dartmouth, specializzato in immunologia. Da quando è stato pubblicato, il 6 maggio, è stato visto più di tredici milioni di volte e lo si propone per la sua concretezza e la sua scrittura molto chiara: un esempio non molto frequente di ottima divulgazione e comunicazione rivolta a un pubblico di non specialisti.

Come è noto l’epidemia da COVID-19 si è diffusa in Cina molto velocemente e al fine di rallentare il processo epidemico e di prevenire ulteriori diffusioni da focolai secondari sono state adottati interventi severi prescrivendo regole di comportamento, protocolli clinici e interventi politici molto restrittivi. Questa pubblicazione esamina i dati reali di mobilità dalla città di Wuhan nella provincia di Hubei documentando i viaggi delle persone infette dal virus per identificare il ruolo dell’importazione di casi nelle città cinesi e per accertare l’impatto delle misure di contenimento. L’implementazione di tali misure ha fatto sì che i tassi di crescita della diffusione della pandemia siano diminuite nella maggior parte delle località esaminate, anche se sono stati identificati ancora focolai locali di trasmissione del contagio fuori Wuhan. Lo studio dimostra che le misure di controllo adottate in Cina hanno effettivamente frenato la diffusione di COVID-19 .

La valutazione dell’efficacia delle misure adottate in tutto il mondo per limitare la diffusione del coronavirus è una delle questioni più urgenti che impegnandosi in uno sforzo multidisciplinare gli scienziati devono affrontare. La speranza dei ricercatori sarebbe quella di predire con una certa accuratezza quale potrebbe essere l’influenza dell’addizione o sottrazione di una delle numerose misure di controllo attualmente adottate per contenere i tassi di trasmissione e di infezione del virus. Questa informazione sarà essenziale per disegnare strategie di ritorno della vita quotidiana alla normalità da parte dei governi, così da mantenere un livello dell’infezione ragionevolmente basso ed impedirne seconde ondate. Questo editoriale su Nature esamina modelli e progetti di piattaforme diversi, ma, come ogni ricerca di associazioni tra cause ed effetti, costituisce una sfida resa ancor più difficile in parte perché le circostanze differiscono da nazione a nazione, in parte perché vi è molta incertezza sulle reazioni individuali ad una regolamentazione.

L’articolo si chiede come mai a Napoli il virus ha colpito meno che altrove ed è combattuto meglio che altrove: in città non vi sono stati decessi e in Campania meno della metà che in Lombardia. Concatenando una serie di interviste viene sviluppata una serie di risposte: “la Campania va avanti come un treno, l’unico non “bloccato” dal Presidente della Regione De Luca” che con la sua task force ha curato i minimi dettagli della gestione sanitaria, come se fosse un piano di battaglia. La pubblica amministrazione, la comunità scientifica, le imprese locali, le associazioni di categoria, il volontariato hanno lavorato sinergicamente senza far prevalere un’esigenza sull'altra. “Questo è il compito della politica” conclude l’autrice che, salutando l’ultima persona intervistata, annota: “La piazza e le strade sono deserte. I napoletani sono disciplinati. L’ultimo ossimoro ”di Napoli città degli ossimori, dove l’impossibile diventa possibile".

In risposta alla pandemia, la Lombardia ha scelto un approccio basato principalmente sulla sua rete di servizi clinici, mentre il Veneto ha fatto leva su una più solida rete sanitaria pubblica e sull’integrazione locale dei servizi. Sono descritte le caratteristiche demografiche e dei due sistemi sanitari, e la natura degli interventi praticati. Il confronto tra i due approcci è riassunto in una tabella. Il tasso di casi, il tasso di mortalità e le infezioni degli operatori sanitari sono stati notevolmente inferiori in Veneto rispetto alla Lombardia. L’organizzazione del sistema sanitario e la solidità dell’infrastruttura sanitaria pubblica sembrano aver avuto un ruolo importante nelle differenze di esiti finora osservate tra le due regioni.

Quali sono le motivazioni per indossare, in pubblico, una mascherina per ridurre le probabilità di contagio? L'articolo commenta la pubblicazione di un lavoro sperimentale originale (P Anfinrud, CE Bax, V Stadnytskyi, A Bax Visualizing speech-generated oral fluid droplets with laser light scattering, pubblicato su New Engl J Med, 2020 April 15). 

Molto interessante il  breve filmato che illustra molto bene attraverso un semplice esperimento la possibilità di diffusione del COVID attraverso le goccioline di saliva emesse semplicemente parlando.

____________________________________________________________________________________________

PREPARARSI ALLE EPIDEMIE: I DATI E LA LORO COMUNICAZIONE

 

“Un'epidemia di questa portata è un fenomeno estremamente complesso – afferma Giuseppe Remuzzi direttore dell’Istituto Mario Negri nell'intervista pubblicata su Il Foglio– e se guardiamo solo un pezzo del puzzle ci sfugge il quadro completo. Da più di un mese osserviamo che non ci sono più malati gravi negli ospedali, nonostante ci siano persone positive; nei pronto soccorso non arrivano più persone in crisi respiratoria. Eppure, molti studi sembrano dimostrare che il virus non è mutato. Un lavoro recente dell'University College di Londra sostiene che la composizione genetica della popolazione virale non è cambiata molto da quando si è manifestata”.

E allora perché l'epidemia sta rallentando? “Ci sono almeno tre ragioni possibili”, risponde Remuzzi. “Una è che sia diminuita la sua carica virale, cioè la concentrazione del virus nelle alte vie respiratorie”: a Brescia, il virologo Arnaldo Caruso ha notato che i tamponi delle ultime settimane mostrano una quantità di Rna virale molto più bassa rispetto a prima. Ma c'è anche un'altra ipotesi, e cioè che anche l’epidemia di Sars-Cov-2 si comporti come molte altre epidemie, attenuando a un certo punto loro virulenza. Nel caso del vaiolo e della poliomielite però non è successo ed è stato necessario ricorrere alla vaccinazione di massa per debellarle. La terza ipotesi? Al momento la ragione del rallentamento dell'epidemia ci è sconosciuta”. Quindi: aprire o non aprire dalla prossima settimana, anche teatri e cinema? “Ormai siamo in una fase diversa – risponde Remuzzi – siamo più preparati ma occorrerà studiare i dati per capire come evolve l'epidemia. Credo che anche se dovesse esserci una seconda ondata - e non è detto che ci sia - non avrà le dimensioni e la portata della prima. Ciò non significa che il Covid non possa tornare: serve particolare cautela, per esempio sarebbe prudente fare tutti il vaccino anti-influenzale e tenere gli occhi ben aperti sul territorio”.
Per completare il puzzle ci vuole tempo e pazienza.

In questo periodo di Covid-19 i ricercatori italiani hanno prodotto circa un decimo dei lavori su Covid, ponendo l’Italia al terzo posto dopo USA e Cina, nonostante i gravi limiti di risorse e infrastrutture che promuovono il loro flusso costante verso sedi estere più prestigiose. Il decreto governativo del 13 maggio 2020 destina risorse limitate a Università, ricerca e innovazione tecnologica. Il previsto Piano nazionale della ricerca (2021-2027), che deve essere discusso dall'intera comunità dei ricercatori, prevede: 1) strategie di ricerca che investano sui principali temi di sicurezza per la società (climatica, ambientale, sanitaria, alimentare, informatica…); 2) accelerazione  dei tempi di approvazione delle normative e destinazione delle risorse; 3) certezza e meritocrazia nel reclutamento, progressione di carriera e mobilità territoriale dei ricercatori; 4) sganciamento del finanziamento dei progetti di ricerca da logiche politiche e/o accademiche. Lo sviluppo e il potenziamento di una Agenzia nazionale per la ricerca può portare il Paese a un livello di competizione internazionale e di effettivo rilancio economico e sociale.

I nostri soci Paolo Vineis, epidemiologo coinvolto nella organizzazione della fase 2 nella Regione Piemonte e Gustavo Zagrebelsky, costituzionalista, rispondono su Scienza in rete alla lettera sottoscritta da un gruppo di giuristi e avvocati e rivolta al Presidente del Consiglio in cui si sollevano alcuni temi ripetutamente discussi, e cioè presunte violazioni dei diritti costituzionali da parte del governo i cui provvedimenti lederebbero la libertà di associazione (art. 17 della Costituzione), di professione della fede (art. 19), il diritto allo studio (art. 33-34), il diritto di espressione del pensiero (art. 21) e i diritti inalienabili della persona (art 2).

Nella risposta si sottolinea che la situazione epidemiologica, di fronte alla quale non ci si trovava dalla Spagnola del 1918, è stata eccezionale: un virus nuovo in una popolazione priva di immunità, con 2.5 contagi per ogni infetto e una letalità del 3%. Secondo le proiezioni di Neil Ferguson, ci saremmo attesi in Italia centinaia di migliaia di morti nell'arco di due mesi. Per fortuna la realtà non è questa, perché le persone si proteggono e le istituzioni prendono provvedimenti. Si sottolinea inoltre che a differenza della Spagnola i cui malati erano facilmente riconoscibili e isolabili, COVID-19 è una malattia estremamente subdola, perché un numero molto elevato – dal 20% al 50% - di malati (contagiosi) sono asintomatici e dunque non riconoscibili.

Luca Carra, Perchè si muore sempre meno di Covid? (25.05.2020) 

In Italia si muore sempre meno di Covid: alla data del 24 maggio 2020 la Protezione civile ha segnalato 50 decessi. Poiché non sono documentate, nel corso dell’attuale pandemia, mutazioni significative del virus capaci di modificarne la letalità, la domanda è: come è possibile che lo stesso virus a marzo uccidesse quasi la metà dei ricoverati e a maggio dieci volte meno? Le opinioni in merito più rilevanti sono quelle dei medici che operavano nella emergenza: 1) possibili inadeguatezze terapeutiche davanti a una malattia ancora poco compresa (es.: oltre alle polmoniti, quadro infiammatorio e di trombosi diffusa da trattare con anticoagulanti); 2) risposta di strutture e personale inizialmente non ottimale; 3) comorbilità (la coesistenza di patologie diverse quali ad es. cancro, ipertensione, diabete) che hanno giocato un ruolo cruciale nella morte per Covid, con gli ospedali quali principali veicoli di trasmissione; 4) la popolazione anziana con molte comorbilità è stata un serbatoio di mortalità “precoce”, e ora sono rimasti soggetti più resistenti all'attacco del virus; 5) è possibile che la “carica infettante” del virus sia cambiata.

Il Rapporto dell’Istituto Superiore di Sanità relativo all'impatto della pandemia Covid-19 sulla mortalità totale della popolazione residente, pubblicato nel maggio 2020, mostra che le donne presentano un tasso di letalità più basso degli uomini (9,9% rispetto a 17,4%), pur di fronte a una percentuale leggermente superiore di casi di contagio accertati.

L’interesse dell’Editoriale, documentato da grafici chiari e informativi, non sta tanto nella conferma di un dato noto e di cui sono state date molteplici interpretazioni, quanto nella dimostrazione che anche un evento teoricamente ‘orizzontale’ come l’attuale pandemia  mette in risalto le varie forme di segregazione occupazionale femminile (ovvero la distribuzione non uniforme delle occupazioni che esita in una diversa concentrazione in determinate professioni o settori di attività) su cui si auspica sarà possibile presto ragionare e porvi soluzione ricordando le conclusioni del Rapporto World Economic Forum 2017 sul Gender Gap, secondo le quali la competitività economica può essere accresciuta conseguendo un migliore equilibrio tra generi nei posti di responsabilità e solo le economie che riusciranno a impiegare tutti i loro talenti avranno maggior successo.

L’origine del virus responsabile dell’attuale pandemia è di grande importanza per le possibili ricadute sulla prevenzione. 

SARS-CoV-2: 1) nasce praticamente perfetto e rimane invariato nel corso della pandemia: l’unica mutazione significativa aumenta l’affinità per il recettore ACE2 e quindi la sua infettività, ma non la letalità. Il virus portatore di questa mutazione, apparsa in Europa già prima di marzo 2020, ha rimpiazzato il ceppo originario, diventando prevalente a livello globale;  2) rispetto a SARS-CoV, la più elevata contagiosità e la letalità inferiore favoriscono la conservazione di SARS-CoV-2, evitandone la facile estinzione; 3) il pipistrello rimane il maggiore indiziato come sorgente primaria del virus; 4) il primo virus raccolto e caratterizzato come SARS-CoV-2 non proveniva  dal “wet market “ di Wuhan. Sono infine illustrate e discusse le ipotesi che si possono prendere in considerazione sulla origine del virus.

Secondo i numeri che sono stati comunicati il 12 maggio scorso, hanno perso la loro vita nel Regno Unito a causa del virus 32.692 persone che vanno paragonate a 30.911 persone in Italia, 26.920 in Spagna, 26.643 in Francia e 7.667 in Germania. L’editorialista sottolinea come tali cifre sembrano fin troppo precise, ma non lo sono affatto. Come sottolinea David Leon, epidemiologo della London School of Hygiene and Tropical Medicine di Londra, occorre tener conto del fatto che la maggior parte dei dati di mortalità viene comunicata secondo la data in cui la morte viene registrata e non secondo la data in cui la morte è realmente avvenuta. Tale differenza varia da nazione a nazione e all’interno della stessa nazione, da regione a regione, come è ben noto agli ufficiali di stato civile.

Gli epidemiologi affermano spesso che tutti i modelli predittivi sono sbagliati ma alcuni utili. Uguale affermazione può riferirsi ai dati sulla mortalità e occorre esser coscienti di tale differenza e della loro eterogeneità. Occorre perciò consapevole cautela quando tali dati vengano utilizzati per direttive con implicazioni politiche nei confronti del contenimento della pandemia.

Il Segretario Generale dell’ONU Antonio Guterres afferma che le donne, giovani e             meno giovani, stanno pagando il prezzo più alto della pandemia in termini economici, sociali e di riconoscimento dei diritti. “… Circa il 60% delle donne in tutto il mondo lavora nell'economia sommersa, guadagna meno degli uomini, ha minori capacità di risparmio e maggiori probabilità di cadere in uno stato di povertà ….Con la perdita di un’occupazione retribuita, è  aumentata … la quantità di ore, non retribuite, dedicate alla cura della famiglia, in particolare dei bambini, a casa per la chiusura delle scuole, e degli anziani .”

L’ONU ha redatto un rapporto "The Impact of Covid-19 on Womenche illustra le linee di intervento per garantire alle donne la possibilità di essere protagoniste e leader nella fase di ripresa. Sono individuati tre livelli di intervento: 1) garantire centralità delle donne e delle organizzazioni femminili nella lotta alla pandemia e nei progetti di rilancio; 2) trasformare le iniquità del lavoro non retribuito (salute, famiglia, ecc..) in una nuova economia di assistenza inclusiva che funzioni per tutti; 3) progettare piani di sviluppo socio-economico focalizzati sulla vita e sul futuro di donne giovani e meno giovani. Porre le donne al centro dell’economia sosterrà una ripresa più rapida e capace di conseguire gli obiettivi di sviluppo sostenibile.

L’articolo discute e sviluppa gli argomenti introdotti da Donato Greco inLa scarsa “intelligence” dell’Imperial e di altri modelliLa disponibilità di modelli epidemiologici e un loro impiego coordinato può fornire indicazioni preziose e guidare i politici nelle scelte da prendere per la Fase 2. Schematicamente, le condizioni che massimizzano l'utilità dei modelli ai fini decisionali includono: (1) la chiara e dettagliata leggibilità delle procedure e algoritmi impiegati nella costruzione di tutte le parti del modello e nella sua applicazione per produrre le stime predittive; (2) la molteplicità di modelli che hanno queste caratteristiche; (3) il loro confronto entro un processo collaborativo inteso non tanto a raggiungere un risultato comune o un “compromesso” tra diverse stime, quanto a discutere e verificare la validità e i limiti di ciascun modello; (4) una garanzia che modelli e stime vengano valutati per i loro meriti e non con argomenti “ad personam” nei riguardi dei loro autori.

Il modello discusso è quello prodotto dall'Imperial College COVID-19 Response Team del 4 maggio. Il modello prevedeva in Italia 283mila decessi applicando, come è stato fatto, il più rigido lockdown. In realtà si sono verificate circa un decimo delle stime dell'Imperial College. Analogamente le stime per il Regno Unito e gli USA erano, nello scenario migliore, circa dieci volte quello che è stato osservato. L’Autore esamina le assunzioni inesatte su cui si è basato il modello, soprattutto la differenza del pattern epidemiologico tra Lombardia, le altre regioni del Nord e il resto dell’Italia, tre epidemie con incidenza e mortalità diverse. La sorveglianza delle malattie, l’esperienza delle precedenti epidemie, la sistematica raccolta di dati ed esperienze costituiscono un bagaglio informativo ricco e talvolta contradditorio che va  interpretato con rigore ed equilibrio per non comunicare inutili paure

Per controllare l’epidemia, il governo italiano ha imposto una serie di interventi non-farmacologici, tra cui la chiusura di scuole ed università, il distanziamento sociale e la quarantena, il divieto di assembramenti pubblici e di spostamenti non essenziali. 
In questo Rapporto, il gruppo di ricercatori del Department of Infectious Disease Epidemiology dell’Imperial College di Londra guidato da Neil Ferguson ha elaborato diversi modelli sui possibili effetti sulla trasmissione del contagio di interventi non-farmacologici utilizzando dati reali della mobilità media in diverse regioni italiane. In previsione della “fase 2”, vengono considerati tre scenari per 8 settimane: uno scenario in cui la mobilità rimane la stessa della “fase 1”, uno scenario in cui la mobilità ritorna al 20% dei livelli pre-fase 1 (prima della quarantena), uno scenario in cui la mobilità ritorna al 40% dei livelli pre-fase 1. Gli scenari esplorati non presuppongono la riduzione di trasmissione tramite il tracciamento dei contatti, i test e l’isolamento di casi confermati o sospetti. Per questo motivo le stime sono proiezioni pessimistiche. Si trova che, in assenza di ulteriori interventi, anche un ritorno del 20% ai livelli di mobilità pre-fase 1 potrebbe causare un aumento dei decessi molto maggiore di quanto si sia verificato nell'attuale ondata in diverse regioni. In conclusione si suggerisce che sia la trasmissione di SARS-CoV-2, che la mobilità devono essere monitorate attentamente nelle settimane e nei mesi a venire per ridurre il rischio di ripresa della trasmissione.È tuttavia opportuno ricordare che i Rapporti dell’Imperial College non sono nuovi a previsioni apocalittiche. Nel 2001, in piena epidemia da mucca pazza, Ferguson pubblicò uno studio in base al quale preconizzava che il morbo avrebbe ucciso 50 mila persone. In realtà per il fatto che la malattia colpiva alcune specie più di altre la «mucca pazza» aveva fatto in Gran Bretagna solo 177 vittime. Di qui l’esigenza di una comunicazione scientifica più attenta ad una equilibrata rassegna dei modelli simulati. L’affermazione che nell'ipotesi più pessimista le aperture della fase 2 potrebbero causare in Italia 23 mila morti in poche settimane è certamente una ammonizione importante per la paura che incute, ma non sempre la paura è buona consigliera ed è più che ragionevole la possibilità che tale previsione sia poco probabile.

Sul sito GSAID (Global initiative on Sharing All Influenza Data) si legge che attualmente vi sono archiviate 1249 sequenze del virus SARS-Cov-2 e che il numero sta rapidamente crescendo con la diffusione della pandemia da Covid-19. I ricercatori condividono i risultati dei loro studi anche ricorrendo a piattaforme che le pubblicano in forma di preprint (medRxiv o bioRxiv) perciò senza peer-review per comunicarli il più rapidamente possibile. La velocità con cui questi dati “open” si stanno diffondendo globalmente dimostra quanto sia importante per la comunità scientifica l’accesso immediato e trasparente dei dati prodotti (“open access” e “open data”). In questo editoriale della rivista Genome Biology l’Autrice discute e argomenta la necessità che tutti i dati sui quali si basano le conclusioni delle ricerche descritte in un articolo scientifico dovrebbero essere disponibili in una banca dati sulla cui sicurezza e norme di libero accesso vi sia il consenso e il riconoscimento della comunità scientifica interessata.

In questo articolo pubblicato sul quotidiano Alto Adige il giornalista Mauro Fattor  interroga l’immunologo Guido Forni, lo specialista di Radiodiagnostica e di sanità pubblica Ottavio Davini, Direttore Sanitario dell’ ospedale Molinette di Torino nel quinquennio 2006-2011, e Gabriele De Luca, ricercatore dell’Istituto di Fisica dell’Università di Zurigo, coautore di uno studio statistico sull'”anomalia” italiana (dal titolo: The Covid-19 infection in Italy: a statistical study of an abnormally severe disease) sulle ragioni per cui il Covid-19 ha colpito così duramente l’Italia.
Perché i tassi di letalità sono così alti se messi a confronto con quelli di altri Paesi, la Germania in primo luogo? Da che cosa dipende? In questi giorni la domanda si fa sempre più accesa con toni non sempre benevoli anche sui media. In questo genere di discussioni si corre inevitabilmente il rischio di risultare superficiali. L’articolo evita tale rischio, è molto accurato e cerca di capire e di rispettare con equilibrio la complessità di una situazione eccezionale come questa pandemia. 

La “pandemia della disinformazione” sul COVID-19 si è notevolmente diffusa nei mesi recenti, accompagnata da proteste di legittimità scientifica che sostengono e ribadiscono notizie false e infondate. Gli autori, professori di logica e filosofia all'Università di Irvine (California)  analizzano diversi aspetti del fenomeno: 1) la correzione di errori fa parte del metodo scientifico, che conosce bene l’incertezza legata alla creazione di nuova conoscenza; 2) il ritiro di pubblicazioni scientifiche è frequente, anche se spesso sono citate e ritenute valide per lungo tempo; 3) le correzioni e le smentite hanno scarso successo sui temi COVID-19, e gli autori citano esempi molto chiari e discutono le possibili cause ( la rapida diffusione sui social media crea inevitabilmente information zombies) ; 4) le risposte ai dubbi e alle incertezze su COVID-19, che evolvono rapidamente, devono venire da fonti scientifiche autorevoli.

L’editoriale, pubblicato sul The New England Journal of Medicine e corredato da una bibliografia aggiornata di una quarantina di pubblicazioni, riassume in sei raccomandazioni una strategia razionale su come operare in una situazione di pandemia da affrontare con risorse mediche insufficienti. All’editoriale è associato un ampio forum di opinioni.

Articolo pubblicato su The Lancet, in cui si  descrive la diffusione  della  “sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)” causata da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in Italia alla data del 12 marzo 2020. 

  • Andamento della Mortalità Giornaliera (SiSMG) nelle città italiane in relazione all’epidemia di Covid-19. Primo Rapporto 1 Febbraio - 21 Marzo, a cura di Marina Davoli, Francesca de Donato, Manuela De Sario, Paola Michelozzi, Fiammetta Noccioli, Daniela Orrù, Pasqualino Rossi, Matteo Scortichini.  

L’interesse di questa pubblicazione (segnalataci dal Prof. Benedetto Terracini) sta nella Tabella 1 che confronta la mortalità dovuta alla pandemia (anche se i dati non sono aggiornati) con quella degli anni precedenti in 16 città italiane. Al momento è l’unica pubblicazione che analizza il problema in modo rigoroso

___________________________________________________________

PANDEMIA E SALTO DI SPECIE (SPILLOVER)

 

Il superamento della barriera di specie (spillover) di molti virus ha luogo grazie alle mutazioni del proprio genoma che permettono un adattamento facile a nuove specie e successo riproduttivo. L'articolo descrive i serbatoi e i vettori principali di virus responsabili di spillover, i luoghi ideali per un salto di specie e i meccanismi della trasmissibilità uomo-uomo. Sono citati 17 eventi spillover conosciuti, disposti in ordine cronologico a partire dal 1879 e i motivi della sempre maggiore frequenza (incremento della popolazione umana, aumento della necessità delle risorse, inquinamento ambientale, cambiamento climatico, alterazione dell’ecosistema). I salti di specie sono “occasioni” offerte dall'uomo e colte dai virus per moltiplicarsi e diffondersi in nuove popolazioni.

La pandemia da Covid-19 ha ingiustamente demonizzato i pipistrelli, che in alcune regioni sono stati catturati e bruciati in massa. L’analisi di tutti gli articoli scientifici che contenevano le parole “bat” e “virus” ha rivelato che nel 62% dei casi la trasmissione del patogeno dai pipistrelli all’uomo è ipotizzata, ma non dimostrata; il 70% degli studi non riporta la proporzione di pipistrelli infetti. Pochi sanno che i pipistrelli sono fondamentali per gli ecosistemi: fungono da impollinatori, favoriscono la dispersione dei semi, si nutrono di un’ampia varietà di specie di insetti nocive per l’agricoltura e la loro presenza consente di ridurre l’utilizzo di pesticidi. Attirati in aree agricole grazie alle bat box, hanno abbassato di circa il 70% l’utilizzo di trattamenti antiparassitari nelle risaie.

____________________________________________________________________________________________

PANDEMIA E AMBIENTE 

 

L’articolo descrive il contenuto di un “position paper” pubblicato su un sito web, in cui gli autori hanno proposto l’esistenza di una relazione diretta tra il numero di casi di COVID-19 e lo stato di inquinamento da PM10 dei territori, significativa nelle regioni del Nord Italia maggiormente inquinate. Anche se tali risultati sono stati descritti come preliminari, è passato il messaggio che il particolato trasporta il virus. L’articolo sottolinea che la metodologia adottata per cercare la correlazione appare molto discutibile e si può sostenere con sicurezza che la relazione diretta proposta dal “position paper” tra presenza di PM10 e diffusione del Coronavirus non ha alcun supporto nei dati. L’articolo discute inoltre il comunicato stampa degli stessi autori sulla presenza di Coronavirus (in realtà di tracce del suo RNA) sul particolato atmosferico: possibile “indicatore “ precoce (a detta degli autori) di future recidive dell’epidemia da Covid-19.

Il documento riferisce sui contributi, diffusi on-line, che presentano analisi di dati sulla relazione tra livelli di inquinamento atmosferico ed epidemia di Covid-19 e sottolineano gli effetti del particolato fine (PM) sulla diffusione della epidemia.
Gli Autori discutono metodologie e risultati di ricercatori italiani e stranieri,sottolineando che la comprensione del tipo e dell’entità dell'associazione tra inquinamento e Covid-19 è un'importante domanda di ricerca che esige risposte adeguate.
Il principale quesito a cui dare risposta è: “ Può l’esposizione all’inquinamento atmosferico, sia cronica sia acuta, avere un effetto sulla probabilità di contagio, la comparsa dei sintomi e il decorso della malattia del coronavirus causata dalla SARS-CoV-2?”.  E’ necessario promuovere collaborazioni di molte discipline, e restare vigili sulla possibilità che consolidate leggi e norme di protezione ambientale siano rimosse in nome della emergenza.

Simona Re, Angelo Facchini, Natascia Brondino, Federico Grazzini, Giorgio Vacchiano, Luca Carra, Inquinamento atmosferico e coronavirus: chi cerca trova.  (03.04.2020)

Poiché l’esposizione ad alte concentrazioni di particolato atmosferico (PM, soprattutto PM2.5) può giocare un ruolo importante nella suscettibilità e nella prognosi delle infezioni respiratorie, l’articolo esamina la possibilità che: l’esposizione agli inquinanti atmosferici possa aumentare il potenziale infettivo di COVID-19;  il particolato atmosferico possa essere un possibile veicolo del virus;  il particolato possa avere un ruolo rilevante nell'aumento della antibiotico-resistenza di batteri co-responsabili dei decessi da COVID-19.

CoV-2 ha trovato nella specie umana una popolazione recettiva in grado di permettergli una efficiente trasmissione intraspecifica. Il documento riporta che l’elevata circolazione del virus tra gli umani sembra però non risparmiare, in alcune occasioni, gli animali che condividono con l’uomo l’ambiente domestico. Al 2 aprile 2020 (800.000 casi nel mondo di Covid-2) ,sono 4 i casi documentati di animali positivi, 2 cani e un gatto a Hong Kong e un gatto in Belgio: origine dell’infezione è la malattia dei proprietari. Risultati di studi sperimentali confermano la suscettibilità del gatto, del furetto e, in misura minore, del cane, con evoluzione asintomatica o in malattia vera e propria. Informazioni su segnali di comparsa della malattia gestione sanitaria degli animali di proprietà di pazienti affetti da COVID-19.

____________________________________________________________________________________________

ALTRE COSE INTERESSANTI DALLA RETE

Un ciclo di interventi video dalla comunità di ricercatori affluenti al Collegio Carlo Alberto di Torino, tra cui i nostri Soci Vladimiro Zagrebelsky e Mario Deaglio, su un tema comune, il COVID-19 e gli effetti e i mutamenti che esso provocherà sull'economia, sulla popolazione e sulla società.

Sofia, studentessa del Liceo Classico Manzoni di Milano, intervista Alessandro Manzoni sugli eventi accaduti al tempo della peste di Milano (1630) : l’iniziale sottovalutazione e la successiva presa di coscienza dell’effettiva gravità della situazione, il timore del pericolo derivante dalla folla e dagli “untori”, l’isolamento per sospetto e per terrore, il lazzaretto e il dolore di cari perduti, la misericordia e la pietà di molti, i medicinali “miracolosi”. Alla domanda di Sofia: “…al passar dei secoli le cose non sono cambiate poi tanto, non trova?”, Manzoni risponde: “Non sempre ciò che vien dopo è progresso.”